问题：fondaparinux：一个新的选择性Xa因子抑制剂
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时间：2004-11-16 15:39:54 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是大型的下肢骨科手术后最常见的并发症之一，临床上常采用抗凝剂如肝素、低分子肝素以及华法林（warfarin）来减少VTE的发生，但易引起血小板减少症（HIT）、骨质减少和出血并发症，且低分子肝素有导致硬膜外血肿的危险，因此对于需局麻后进行手术的患者不能用其来预防VTE的发生。fondaparinux是一个化学合成的全新戊聚糖化合物，在美国、欧洲已被批准用于预防髋关节骨折、髋关节置换术和膝关节置换术后的血栓栓塞的发生。

药效学

1．作用机制

fondaparinux选择性与抗凝血酶III（AT III）上的戊聚糖结合位点结合，使得AT III的构象发生不可逆改变，增强了对Xa因子的灭活，从而在内源性和外源性凝血途径的交汇点处干扰凝集级联反应。Xa因子的抑制阻碍了凝血酶的形成，继而阻碍了纤维蛋白的形成以及V，VIII，X III因子和蛋白C的激活，最终抑制了血栓的形成和扩大。

2．对血小板的作用

fondaparinux未引起自发性的血小板聚集，也未显示与血小板因子4（PF4）形成活性复合物，也没有与抗体相关的血小板的激活。增加其在血浆中的含量（1～150mg·L-1）对于II型HIT患者（n＝79）作用的研究显示，与PF4结合的HIT抗体并未增加，相反，剂量相关性地抑制了HIT抗体诱导的血小板的激活。

3．对其他凝集因子的作用

动物试验中，fondaparinux对IXa因子没有作用，然而用受试者血浆进行体外研究表明，其可灭活IXa因子，但这一抑制作用比其对Xa因子的抑制作用低了3个数量级。在体外fondaparinux对XIa因子没有作用。fondaparinux AT III复合物对结合了VIIa因子的组织因子（TF）产生时间和剂量依赖性的抑制。内源性和外源性的凝血途径触发凝集后，0.5g·L-1的fondaparinux可抑制内源性90%和外源性76%的VIIa因子的产生和（或）激活。是否由于其对Xa因子的抑制导致了对VIIa因子的抑制，还需进一步研究。fondaparinux具有强的抗Xa因子作用，但无抗IIa因子的作用。

4．对静脉血栓动物模型的作用

在各种动物模型中，静脉给予剂量范围在7～200mg·kg-1的fondaparinux，观察它的抗血栓作用（血凝块的大小、血栓重量平均减少值），结果显示剂量依赖性地抑制血栓形成，最大剂量时（200mg·kg-1）完成抑制了血凝块形成。

药动学

皮下给予健康年轻男性受试者（n=16）fondaparinux 2.5mg（推荐剂量），其吸收快速且完全。Tmax平均为1.7h，Cmax平均为0.34mg·L-1。绝对生物利用度为100%，分布容积（校正皮下给药途径后）为8.2L。平均血药浓度大于Cmax/2值的时间超过11h。fondaparinux主要通过肾脏以原型排泄，其t½β、血浆清除率（CLp）、肾清除率（CLR）分别为13～21h（平均17.2h）、0.306～0.474L·h-1和0.27～0.474L·h-1，平均滞留期约24h。

年龄对于fondaparinux的药动学影响极其微小。皮下给予60～85岁健康老年男性、女性受试者单剂量本品2～8mg，约2.5h浓度达到峰值，Cmax在0.28～0.91 mg·L-1之间；尽管曲线下面积（AUC）的增加与所给的剂量成比例（其值在5.63～19.24 mg·h·L-1之间），但分布容积（因皮下给药而校正后的数值）为一常数（10～10.8L）。t½β（18.8～20.7h），CLp（约0.37 L·h-1），服药后至72h其在尿液中的回收率（约65%）和CLR（约0.26 L·h-1）与剂量不相关。

连续一日1次皮下注射给予健康年轻男性志愿者（n＝71）fondaparinux 4 mg（n＝12）和10mg（ n＝59），在第3日或第4日即可达到稳态血药浓度。在稳态时，Tmax在1.5～2.3h之间，Cmax和AUC值比单剂量时的值高1.3倍。fondaparinux的排泄和消除与单剂量给药时的参数相似（CLp在0.47～0.51 L·h-1之间；t½β为13～14 h；服药后至72 h在尿液中的回收率为61%；CLR为0.32 L·h-1）。

药物相互作用

随机双盲安慰剂对照研究显示，合用华法林、阿司匹林（aspirin）后，fondaparinux的AUC，t½β，Cmax和Tmax均没有改变，华法林、阿司匹林的药效学也未发生变化。合用吡罗昔康（piroxicam）后也未改变fondaparinux的t½β和CLR值，吡罗昔康在血小板凝集以及胃肠出血中的作用并没有因为fondaparinux的存在而改变。

回复人：yaohua009,▲ () 时间：2005-08-28 22:34:02 编辑	1楼
I know it

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