问题：欧洲给原料药设置新门槛
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欧盟进一步提高原料药进口的技术门槛
秦脉医药网作者：孙悦平发表日期：2006-01-10
中国生产的原料药大约有50%用于出口，由于美国为原料药进口设置了很高的技术门槛，因此欧盟成为中国原料药出口的主要地区。随着欧盟一体化进行的不断推进，在过去十几年中，欧共体或欧盟一直在不断地通过法规的修订提高原料药的技术门槛，从EDMF、COS认证到要求生产商做出符合国际原料药GMP的承诺，中国原料药生产企业经常会听到“狼来了”的警告，似乎已经习以为常了，并总有某种手段可以化解危机。然而，去年欧盟药品管理当局所做出的法规修改预示着“狼”真的要来了。
2004年3月31日，欧盟法院和欧盟理事会通过两个法律修改议案，分别用Directive 2004/27/EC和Directive 2004/28/EC对2001年11月6日发布的两个有关人用药品和兽用药品的法案Directive 2001/83/EC和Directive 2001/82/EC做出了修订，其中有一些条款的修订与原料药的生产和使用密切相关。
欧盟2001年发布的人用药品法案Directive 2001/83/EC第46款和兽用药品法案Directive 2001/82/EC第50款中规定了欧洲药品生产许可证持有人的基本责任，这两个条款的第(f)项责任要求药品生产许可证的持有人“应符合欧盟法律规定的药品GMP指导原则和要求”，而修改后的法案上在此基础上又增加了以下文字：药品生产许可证的持有人“……只能将按照原料药GMP的详细指导文件所生产的原料药作为起始物料使用”。
两份修订的法案还分别增加了第46a款和第50a款，把需要进行GMP控制的原料药生产过程延续到销售商的各种活动，如重新包装、分装等。过去一些欧洲中间商通过用很低的价格从中国、印度等国购买原料药，然后重新包装、贴标，以高价出售。新的修订案实施后，中国部分企业就很难再通过这种方式出口原料药产品了。
新修订的药品法案中与药品生产现场检查相关的第111款做了大幅度修改，而修改的重点是把原料药生产商和销售商纳入了现场检查的对象，增加了向原料药生产商发放GMP证书的规定，并要求最终制剂的生产商应负责对其原料药的供应商进行持续的生产现场的监督检查。该条款还指出要把符合或不符合GMP的原料药生产商都输入到欧盟的数据库信息网络中。
在这此修订法案的第47款中还提出将按照相关程序对原料药的技术文件和标准做出相应修订，为2005年欧洲药品评价局(EMEA)对原料药实施进一步的强制行动奠定了法律基础。
2005年3月2日，EMEA发布了一份“成员国检查机构在对原料药制造商的生产场地执行现场检查时所适用的指导文件”(EMEA/INS/GMP/50288/2005)，这份文件允许各成员国的检查机构在确定的情况下对原料药生产商进行现场检查，检查的适用范围包括欧洲经济区(EEA)区域之内和之外生产的原料药。检查范围还包括在上述法规的第46a/50a款下所给出的原料药生产的完整定义中所包含的销售商的活动。当检查机构怀疑原料药的生产商存在不符合GMP的情况时，可以对相关的公司实施通知或不经通知的现场检查。
以前欧洲的制剂厂商购买和使用来自中国、印度等地区的原料药时，只需要向欧盟相关成员国的药品注册机构提交一份相关原料药的技术文件——EDMF(或COS证书)，而欧盟各成员国的药品注册机构对原料药是否按照原料药GMP(ICH Q7A)的要求生产并没有强制性要求，在EDMF的审查中几乎没有发生过针对第三国(即非欧盟和非EEA国家，下同)原料药生产商的现场检查。我国的原料药生产企业仅在COS证书的申请过程中接受过的来自欧洲药品质量管理局(EDQM)的GMP检查。
在EMEA的这份文件发布后，一些成员国的GMP现场检查机构立即做出了反应，例如丹麦的药品管理局3月18日发布的一份文件中把针对其管辖的药品生产企业的GMP检查的重点放在了原料药的来源和供应商审计报告上。而德国更准备把该国药品管理当局发放的原料药GMP证书作为原料药进入德国海关的必要条件。
2005年4月25日，EMEA又发布了一份更改欧盟GMP框架的重要文件(EMEA/INS/GMP/147444/2005)，这份文件提出把原来作为欧盟GMP附件18的原料药GMP上升为欧盟GMP“基本要求”的第二部分，而以前GMP指导的“基本要求”自然地变为第一部分。其他附件将同时作为第一部分和第二部分的补充指导文件。
虽然原来作为原料药GMP指导文件的详细条款没有做任何改变，仍然沿用了美、欧、日三方在ICH协调会上一致通过的ICH Q7A，但这一文件作为欧盟GMP的附件18出现时，对企业来说只是一个推荐标准，而把他升级为GMP“基本要求”的第二部分则属于必须要达到的标准，这也对应了2004年通过对欧盟药品法案的修订案中所指出的“作为起始物料使用的原料药必须按照原料药GMP的详细指导文件进行生产”的内涵。也就是说，如果制剂生产企业没有使用按照“原料药GMP的详细指导文件”的标准生产的原料药，将被视为违法。
在EMEA的网站上，进一步要求各成员国的立法当局必须在2005年10月30日之前完成相关的法律修订，使欧盟GMP框架的上述修订方案在10月31日开始生效，没有过渡期。
2005年10月31日欧盟GMP新的修订框架开始生效之后，在欧盟各成员国引起了强大的反响。目前我们注意到的主要改变有以下几个方面：
1. 按照欧盟药品修订法案Directive 2004/27/EC和Directive 2004/28/EC，要求最终制剂生产企业必须使用符合原料药GMP生产的原料药。很多成员国的药品管理当局根据这一法案，进一步要求所有制剂生产企业的受权人(Qualified Person，QP)必须声明，其制剂生产所使用的原料药都是在符合GMP条件下生产的，并为此承担责任。
欧盟有一套完善的QP管理制度，每个药品生产企业必须有一名QP，他的名字应当在企业的生产许可证上注明，负责产品的放行并承担与产品质量相关的所有责任，包括原料药供应商的审查和最终批准。因此，QP的上述声明意味着今后欧盟的药品生产企业在采购原料药时会更加谨慎，否则一旦出现质量问题或查出有弄虚作假的行为，药品管理当局有可能撤消该企业的药品生产许可，并且该企业的QP会因此触犯法律。
2. 在对最终制剂生产企业的现场检查中把作为起始物料使用的原料药的供应商审计报告作为考察的重点，考察审计的程序和能够证明相关起始物料的生产商符合原料药GMP的依据，以查出任何欺诈和弄虚作假的可能。
根据欧盟各成员国药品管理机构的普遍看法，对于从中国或印度购买的原料药来说，一份原产地国家发放的GMP证书不是符合GMP的充分证明。按照新的要求，制剂生产商必须要对原料药生产企业进行现场GMP审计，并提供审计报告，今后这种审计应每年进行一次，或委托权威的第三方咨询机构来执行。
3. 新的法规提议对原料药生产商、贸易商、经纪人和“非CEP原料药”进行现场检查。由于受到各成员国现场检查力量的限制，对第三国原料药生产商的现场检查与美国FDA相比仍然有很大差距。根据EMEA的估计，目前欧盟各成员国制剂生产企业所使用的原料药有80%来自中国和印度等国的上万家生产企业，不可能做到对每家生产商都进行现场检查，因此现在EMEA正准备就现场检查的执行程序做进一步的规定，可以肯定的是检查范围会不断地扩大。
目前可以看到的一个主要改变是，EMEA已经授权各成员国的GMP检查机构可以独立执行对第三国原料药生产企业的现场检查，这类检查也可以根据第三国生产企业的要求来执行，如果生产企业通过了现场检查，检查机构应在90天之内向生产企业发放欧盟统一格式的GMP证书。
4. 在各成员国之间加强有关原料药生产商和供应商的信息沟通和协调，EMEA已经建立了一个有关原料药生产企业符合GMP情况的数据库——OMCL网络，这一的数据库包含了获得GMP证书的情况，还包含了所有有关原料药生产商或供应商的不良记录，在各成员国的制剂生产企业使用有问题的原料药时，会自动发出警报或直接阻止从相关企业的采购。这些信息今后也可能会在与欧盟有相互认可协议的国家之间(例如瑞士、澳大利亚等)进行交换。
欧盟针对销售到欧洲的中国和印度等国家的原料药不断地提高进口的技术门槛，得到了欧盟区域内原料药生产商和相关组织的推动。主要的代表是欧洲精细化学制造商的组织——欧洲精细化学品组织(EFCG)，这个组织对去年10月31日生效的上述法规表示欢迎，认为这些新的法规的实施拉平了欧洲和中国、印度等国家的原料药生产企业之间的技术标准，并希望这个标准将能够保证药品的质量和通过阻止使用较低成本、不符合GMP生产的原料药来营造平等的竞争环境。
值得注意的是，EFCG认为目前欧盟对进口原料药管理的状况仍然不能另其满意，而最大的问题是现场检查的实施力度与美国FDA相比仍然有很大差距。该组织的原料药委员会的主席Villax先生在马德里召开的CPhI会议上的讲演中指出，该组织将采取进一步的措施来保证原料药的来源是符合GMP的，并且是可靠的。他说“我们正在持续地进行游说努力，来试图影响如何实施现场检查的所有细节”。由此可见，欧盟针对来自第三国的原料药还将进一步加大管理力度，我国出口原料药的生产企业切不可掉以轻心。
我国医药管理机构的相关部门已经认识到我国现行的GMP与国际GMP的差距。2005年12月5日，在北京大学和FDA共同举办的培训班上，SFDA安全监管司边振甲司长透露，SFDA已经完成了中国GMP与国际GMP的比较调研，并准备按照国际标准起草下一版中国GMP指导文件。
实际上，上述国际GMP对比调研从去年上半年就开始了，我公司作为政府的第三方顾问公司参与了国家药品认证管理中心组织的这次调研，并协助起草了十几万字的国际GMP对比报告。在国际GMP标准的对比研究的原料药部分中，我公司认证部的咨询师在长期国内GMP认证咨询经验的基础上，对国际GMP标准和ICH Q7A进行了深入研究，并与国内外专家和同行进行了广泛探讨。
在欧盟的药品法案和对原料药进口的限制性政策开始实施之后，面对严峻的形势，我国的原料药生产企业应采取何种对策呢？作为国际GMP调研项目的参与者，并根据多年来从事原料药出口咨询的经验，我们提出以下几点建议：
1. 按照国际GMP标准加强原料药生产的质量管理
根据我们的考察，虽然我国大部分原料药生产企业已经获得GMP证书，但生产质量管理与国际GMP标准相比存在着很大的差距，甚至有些企业在进行国内GMP认证的过程中都存在一定程度的弄虚作假行为。
我国现行的GMP标准是1998年发布，一共只有88条，不足8,000字内容。同时发布的GMP附录中有关原料药的内容只有18条大约1,000字，总共不足9,000字。而欧盟GMP基本要求第一部分有217条将近18,000字(指中译文的字数，下同)，而最近刚刚纳入欧盟GMP基本要求第二部分的原料药GMP(ICH Q7A)则有330多条大约33,000字，两者加起来有50,000多字，是中国98版GMP篇幅的5.6倍。显而易见，两者在内容上有着巨大差距。
为了适应国际市场竞争的需要，我国的原料药生产企业决不能满足于取得中国的GMP证书，应当严格按照国际GMP(ICH Q7A)标准指导生产和质量管理，努力提高自身的质量管理水平。有条件的企业应当主动地向欧洲GMP检查机构申请进行现场检查，取得欧洲的GMP证书。
2. 提高产品的技术标准
在原料药成品以及化工原料的质量标准和检测方法上，我国大部分原料药生产企业采用的是中国的药典标准或国家标准。这些标准中大部分与欧洲标准存在差异，因此不能被欧盟接受。如果原料药的生产企业要向欧盟地区出口产品，就应当按照欧洲的标准建立起质量标准体系，例如在产品的质量标准，以及工艺用水、有机溶剂等标准上尽可能地参照欧洲药典的标准，尤其在杂质的检测上应严格参照ICH指导文件和欧洲药典的相关要求。在认为符合条件的情况下，尽可能地申请COS认证，取得欧洲药典适应性证书(CEP)。
CEP证书是原料药产品能够在欧洲所有成员国通行的产品“护照”，作为COS认证的审查机构，欧洲药品质量管理局(EDQM)也在加强对申请企业的现场检查，但在企业获得CEP证书之后，各成员国的现场检查机构通常不会主动地对持有CEP证书的产品再进行现场检查。
3. 加强对欧盟和美国相关法规的了解和关注
我国出口原料药的企业应对欧洲和美国的医药管理法规和法规变化加强学习和关注，特别应充分理解西方国家的药品注册体系和原料药在药品注册中地位，必要时聘请权威的咨询公司作为法规顾问，否则很容易被国外客户或官方检查员找到漏洞。例如，我国的原料药注册是按照批准文号管理的，而欧洲和美国则都是按DMF编号管理，两者的管理程序有着本质差异，造成我国的原料药生产企业对国外的管理体系不适应。表现在企业对生产工艺、关键设备和原料供应商等重要的变更时没有通知最终用户的习惯，这在欧洲是不能接受的。
因此，只有对西方国家的这些法规体系充分了解的基础上，才能制订出企业的产品发展战略和努力方向。据悉国家药品认证管理中心正在筹划对国外GMP指导文件进行全面的翻译整理工作，我公司也将参与部分工作，相信这套书籍的出版将会对我国制药企业了解国外的GMP标准提供帮助。
4. 大力发展行业协会的作用，加强行业自律
由于我国一些原料药生产的质量管理体系不健全、技术标准较低和国内行业管理体系不完善的影响，我国的原料药出口一直处于无序竞争的怪圈之中。由于缺少行业协会的协调和管理，面对欧洲和美国等行业组织的挑战，我国的原料药生产企业在竞争中常常处于劣势。国内企业之间因价格竞争而使得企业的利润不断降低最终导致国外反倾销调查的事例屡见不鲜，如青霉素钾盐、维生素C等等。这种状况不仅损害了我国原料药生产企业的自身利益，还造成欧洲、美国等发达国家对来自中国原料药的低质量印象和法规上的限制，成为欧盟不断提高原料药进口的技术门槛的主要背景。
我国应当大力发展原料药生产企业的行业协会，尤其要对出口原料药产品的生产企业制订技术标准，例如要求出口产品的生产商必须符合ICH Q7A的质量管理标准，并建立针对国内企业的质量管理的投诉和现场检查制度。
一般认为，如果在生产过程中严格按照国际GMP进行管理会使成本提高20~30%，采用高标准生产原料药必然会使产品的价格提高。因此，允许那些没有质量保障的低价格产品出口也损害了国内高标准企业的利益，必须要通过行政管理措施或行业协会的监督对他们进行惩戒或严格的限制。行业协会还应当规范产品的定价原则，在价格的制订中应当把与生产高质量产品的技术投入纳入到成本核算之中，包括实现国际GMP和国际认证所必须的资金投入和人力投入，同时加强内部自律，抵制那些没有任何技术进步而单靠削弱质量保障来进行恶性降价竞争的行为。
秦脉医药咨询公司作为专业化的咨询公司，愿意为帮助我国的原料药突破欧盟和美国的技术壁垒，为中国医药走向世界做出我们的贡献。

回复人：sdchem,▲ (大海中的一滴水、空气中的一颗尘！) 时间：2009-07-07 15:54:18 编辑	1楼
真是给大家敲响了警钟！

回复人：沧海一声笑,★★★ (为国家富强奋斗，为人民疾苦呐喊！) 时间：2006-04-14 21:29:49 编辑	2楼
谢谢楼主!

回复人：沧海一声笑,★★★ (为国家富强奋斗，为人民疾苦呐喊！) 时间：2006-04-14 21:29:56 编辑	3楼
资源不错，加0.3分

回复人：hubeiliji,▲ (天道酬勤！) 时间：2006-05-24 22:51:06 编辑	4楼
资源不错，加0.3分

回复人：zlb882001,▲ (自己搞化工研发,水平不高,想请教一些化工实验中的问题) 时间：2006-12-29 14:36:04 编辑	5楼
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回复人：hui810912,▲ (xx) 时间：2009-07-07 11:15:52 编辑	6楼
资源不错，加0.3分

回复人：wentlee1,★ (制药工程，致力于化学与生物制药，熟悉GMP、工艺、设备、EHS、财务) 时间：2007-09-27 13:57:54 编辑	7楼
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