问题：头孢吡肟工艺
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004, 35(9) · 5 1 5 ·
安明，常珍，高雷，刘浚
(中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050)
摘要：以7-ACA 为起始原料，经六甲基二硅胺烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷进行取代后与N- 甲基吡咯烷反应以
及脱保护制得( 6R,7R) -7- 氨基-3-[(1- 甲基-1- 吡咯烷)甲基]头孢-3- 烯-4- 羧酸盐酸盐，再以丙酮为溶剂与苯并噻唑硫醇
活性酯(MAEM) 缩合制得盐酸头孢吡肟，总收率59. 4％。
关键词：7 -A C A ；盐酸头孢吡肟；抗菌剂；合成
中图分类号：R978.1＋1 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2004)09-0515-02
收稿日期：2003-10-21
作者简介：安明( 1 9 6 6 ) ，男，副教授，从事药物化学研究。
Tel：010-83159921
E-mail：anminguv@hotmail.com
盐酸头孢吡肟的合成
盐酸头孢吡肟(cefepime hydrochloride，1)，化
学名为1-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲
氧亚氨基)乙酰胺基]-2- 羧基-8- 氧代-5- 硫杂-1- 氮
杂二环[4.2.0]辛-2- 烯-3- 基]甲基]-1- 甲基吡咯烷鎓
氯盐酸盐，由美国布迈- 施贵宝公司研制，于1993
年首次在瑞典上市[1]。本品对革兰阴性菌，特别是
肠杆菌、绿脓杆菌具有良好的活性，对革兰阳性菌也
有很好的抗菌活性。临床主治由敏感菌引起的下呼
吸道、泌尿道、皮肤及皮肤软组织和腹腔感染，以
及败血症和中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治
疗等[2]。
本文参考文献[3～5]，以7- 氨基-3- 乙酰氧甲基-
头孢-3- 烯-4- 羧酸(7-ACA)为原料，在CF3CCl3 中
用六甲基二硅胺烷(HMDS) 和少量三甲基碘硅烷
(TMSI)保护4-羧基及7-氨基后，在3-位侧链用TMSI
进行碘取代，再引入N- 甲基吡咯烷基及脱保护后得
到(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-
3- 烯-4- 羧酸盐酸盐(2)，用已有工业品供应的(Z)-
2-(2- 氨基噻唑-4- 基)-2- 甲氧亚氨基硫代乙酸 2' -苯
并噻唑活性酯(MAEM)替代苯并三唑活性酯[4]与2
进行缩合反应，最后与盐酸成盐得到1( 图1) 。本
法从7-ACA 至2 的各中间体不必分离纯化，操作简
便；文献大多制备的是在水中溶解度较小的头孢吡
肟硫酸盐，本文经多次试验后选用丙酮作为缩合反
应溶剂，并控制析晶速度和干燥温度，可方便地得
到1 一水合物，改进后反应总收率59.4％，放大至
公斤级收率也较稳定。以CF3CCl3 为溶剂基本没有D2
异构体生成，但由于CF 3CCl 3 对臭氧层有破坏作
用，所以尚需寻找既可尽量减少D2 异构体生成，又
不污染环境的新溶剂。
实验部分
Nicolet Impact-400 型红外分光光度计；Inova-500 型核
磁共振仪，内标TMS；Au to Sp ee Ult ima-To f 型质谱仪。
CF3CCl3 用4A 分子筛干燥。
( 6R,7R) -7- 氨基-3-[ ( 1- 甲基-1- 吡咯烷) 甲基]
头孢-3- 烯-4- 羧酸盐酸盐( 2)
7-ACA(50g，0.18mol)溶于CF3CCl3(350ml)，
氮气保护下搅拌加入HMDS(46.4ml，0.22mol)和
TMSI(0.8ml，5.5mmol)，加热回流反应10h 至呈亮
黄色悬浊液。冷至室温，20min 内滴加TMSI(47ml，
0.33mol)，滴毕同温继续搅拌反应0.5h。冷至5～
10℃后滴加N- 甲基吡咯烷( 21.3g，0.25mol) ，约
15min 加毕，补加同温CF3CCl3(100ml)后于0～5℃
反应30min。15min 内加入甲醇(25ml)，加毕同温
继续搅拌1 5min 。移去冰浴，滴加3mo l /L 盐酸
(125ml)后升至室温搅拌反应15min。有机相用水萃
取(50ml × 3)，合并水相，用活性炭室温脱色后得
到桔黄色水溶液。搅拌下加入异丙醇(350ml)，逐
渐析出结晶，室温静置0.5h。搅拌下1h 内继续加入
异丙醇(850ml)，加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过
滤，滤饼依次用冷异丙醇- 水(9∶1)(200ml × 2)
和丙酮(100ml)洗涤，40℃减压干燥2h 后得类白色
晶体2( 49.2g，80.2％) 。
盐酸头孢吡肟(1)一水合物
2(49.1g，0.15mol)溶于水(440ml)中，5℃下
用2mol/L 氢氧化钠溶液(73.6ml)调至pH 6。加入丙
。

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3楼

核磁共振氢谱用Bruker ARX - 300 型核磁
共振仪测定,质谱用Finnigan MAT/ USA 型质谱
仪测定。
211 　72氨基232[ ( 12甲基212吡咯烷) 甲基] 头孢232
烯242羧酸盐酸盐( Ⅶ) 的制备
在干燥的三氟三氯乙烷(CF3CCl3) 400 mL 中,
氮气保护下,加入72ACA ( Ⅲ) 50 g (184 mmol) ,
HMDS 4615 mL (222 mmol) ,加热回流12 h ,氮气
保护下冷却至室温,得到中间体Ⅳ。氮气保护下,
滴入TMSI 30 mL (210 mmol) ,室温下剧烈搅拌
反应2 h ,冰水浴冷却至0～5 ℃,搅拌30 min ,减
压抽滤,滤饼用CF3CCl3 洗涤,滤液收集在预冷的
烧瓶中,即得中间体Ⅴ的CF3CCl3 溶液。0～5 ℃
氮气保护下, 向该溶液中滴加N2甲基吡咯烷
1911 mL ,控制反应温度低于10 ℃,加入CF3CCl3
100 mL ,0～5 ℃反应30 min ,即得中间体Ⅵ,滴加
甲醇25 mL ,0～5 ℃搅拌15 min ,移去冰水浴,加
入3 mol/ L 盐酸125 mL ,室温搅拌反应15 min ,
分出水层,水溶液脱色,抽滤,搅拌下加入5 倍体
积量丙酮,所得到的悬浮液于0～5 ℃冷却1 h ,抽
滤, 干燥, 得浅黄色结晶Ⅶ 2215 g , 收率为
3617 % ,文献[3 ]收率为38 %。
212 　盐酸头孢吡肟的制备
在二氯甲烷200 mL 中,加入中间体Ⅶ2215 g
(6715 mol) ,0～5 ℃下滴加三乙胺至pH 710～
810 ,搅拌至Ⅶ全部溶解,加入苯并噻唑硫醇活性
酯( Ⅷ) 2418 (7019 mol) ,反应4 h ,反应过程滴加
三乙胺使pH 710～810 ,过滤,加入50 mL 水,分
出水层,脱色,抽滤,滤液用4 mol/ L HCl 溶液调
至pH 110 ,脱色,抽滤,搅拌下滴加10 倍体积量
乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得盐酸头孢吡肟粗
品3016 g ,将其溶于去离子水50 mL 中,脱色,抽
滤,少量去离子水洗滤饼,在滤液中滴加10 倍体
积量的乙醇,冰浴冷却下搅拌1 h ,析晶,抽滤,乙醇
洗,干燥,得盐酸头孢吡肟精制品2519 g ,收率为
6712 %。(文献[ 3 ]制备硫酸头孢吡肟的收率为
81 %) 。经元素分析和差热分析可以确定一分子盐
酸头孢吡肟含有2 分子盐酸和1 分子结晶水。
LC2MS m/ z : 481 [ MH+ ] ; 1H2NMR (DM2
SO) :2109 (m ,4H) ,2197 ( s ,3H) ,3146～3164 (m ,
4H) ,3194 (s ,3H) ,41108 ,3171 (dd ,2H) ,4161 ,
(下转第362 页)
第6 期宫平等:盐酸头孢吡肟的合成351
© 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
studies of azaflavonoids. Ⅰ. Studies of the synthesis of 52
azaflavone[J ]. ChemPharm Bull ,1977 ,25(5) :1150 - 1154.
[4 ] 　Matoba K,Fukushima A ,Arai H. et al . Synthetic studies
of azaflavonoids. Ⅱ. synthesis of 62azaflavonoids[J ]. Chem
Pharm Bull ,1979 ,27(1) :242 - 246.
[5 ] 　程铁明,王元,蔡孟深. 氮杂黄酮类化合物的研究
Ⅰ. 5 ,72二羟基26 , 82二氮杂黄酮类化合物的合成
[J ] . 有机化学,1988 ,8 :250 - 253.
Improved synthetic method of aza2aurones
WANG Xin2bing ,CHEN Xue2min ,BIAN Xiao2li ,ZHANG Hu2shan ,HE Lang2chong
( College of Pharmacy , Xi′an Jiaotong University , Xi′an 710061 , China)
Abstract :To research the st ructure2activity relationships of aurones. In existence of the anhydrous sodium
acetate using 52chloroacetylbarbituric acid to cyclize and condense with different aromatic2aldehydes to syn2
thesize a series of aurones. To substitute the ring A of the aurones with pyrimidine ,a series of aza2aurones
were synthesized. The st ructure of the product agreed to the target compound by the analysis of MS ,UV ,
1H2NMR and element analysis.
Key words :aza2aurones ;synthesis ;st ructure2activity relationship

回复人：yhwllj,▲ () 时间：2008-12-08 20:31:43 编辑	4楼
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