问题：求瑞格列萘合成工艺
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时间：2007-12-02 08:34:04 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

我公司求购瑞格列萘合成工艺，小试中试都行

回复人：bxgzailxl,▲ (合成) 时间：2008-08-26 19:58:34 编辑	1楼
看看

回复人：mengjing68,▲ (有较强的药物研究基础) 时间：2008-07-16 10:09:27 编辑	2楼
那个列奈要嘛?

回复人：mengjing68,▲ (有较强的药物研究基础) 时间：2008-07-16 10:09:28 编辑	3楼
那个列奈要嘛?

回复人：czfd666,▲ (需要交流) 时间：2007-12-03 21:33:19 编辑	4楼
是那格列萘还是米格列萘

回复人：qql,▲ () 时间：2007-12-10 10:30:21 编辑	5楼
该工艺分两个中间体的合成，我们已经完成小试。有兴趣请联系我，huasa88@163.com [该帖子已被qql在2007-12-10 10:57:18编辑过]

回复人：huagongj,▲▲ (我是化工技术人员) 时间：2007-12-27 08:33:43 编辑	6楼
我做米格列萘的 huagongj@163.com

回复人：黄鼠狼,▲ (my baby is clever) 时间：2008-07-16 20:06:35 编辑	7楼

回复人：chen4201,▲▲▲ (化工技术员) 时间：2008-08-01 23:39:13 编辑	8楼
.....

回复人：xiaofu,▲ (汇智化学www.apichem.com.cn Beilstein&scifinder ) 时间：2008-09-27 22:20:54 编辑	9楼
大生产工艺。

回复人：wangcl1969,▲▲▲ (因为从事，所以爱好 ) 时间：2008-10-08 19:51:20 编辑

10楼

那格列奈(nateglinide，1)，化学名为Ⅳ-(反式4-
异丙基环己基羰基)．D一苯丙氨酸，是一种新型的餐
时血糖调节剂，适用于2型糖尿病，由Ajinomoto，
Yamanouchi和Rousse1．Morishitu等3家公司联合
研制开发，由HMR公司和Yamanouchi公司于1999
年在日本上市，在欧盟和美国也已上市。我国也有
多家公司申请生产。
那格列奈为D．苯丙氨酸衍生物，与第一代产品
瑞格列奈(repaglinide)相比，其作用更迅速，持续时
间更短，能有效控制餐时血糖，效果优于磺脲类降糖
药，并且能减少低血糖的发生率。
在1的合成过程中，中间体反式．对异丙基环己
甲酸(3)的合成是关键步骤。Shinkai等⋯ 以对异丙
基苯甲酸为原料，经过催化氢化、甲酯化得到对异丙
基环己基甲酸甲酯(顺式：反式为3：1)，于150 oC用
NaH催化异构化，水解并重结晶得到反式异构体。
在活化剂Ⅳ-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)的作用下，反
式一对异丙基环己甲酸与D．苯丙氨酸甲酯反应、水
解得到那格列奈。NaH操作危险，而且价格较贵，
反应步骤较长。本研究发现用无机碱催化，在高温
高压下，顺式一对异丙基环己甲酸可异构化为反式异
构体。在此基础上，我们设计了那格列奈的合
成，如图1所示。
÷
H2N／ ’ 拿0H CH~OH H ／{、：∞、1 cH。21)3D ec
7 4 1
图1 那格列奈的合成路线
实验部分
对异丙基苯甲醛，PtO ，D．苯丙氨酸和DCC购
自Acros公司；氢气购自广州粤港气体工业有限公
司，为高纯氢；其他试剂均为市售分析纯，使用前未
纯化。
Varian UNITY INOVA 500型超导脉冲傅里叶变
换核磁共振仪(内标TMS)；Bruker EQUINOX一55
型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片)；VG ZAB—
HS型质谱仪；x 型熔点仪，北京光电设备厂制造，
温度计使用前未校正；高压釜为南通市华安超临界
萃取有限公司制造。
1 对异丙基苯甲酸(2)的制备
AgNO (5．1 g，0．03 mo1)溶于水(30 mL)中，搅
拌下滴加KOH(1．8 g)的水(12 mL)溶液。滴毕，继
续搅拌5 min。过滤，滤饼用水洗至无硝酸根负离子
后，加入水(54 mL)和KOH(7．3 g)，剧烈搅拌，于
55～56℃ ，加入对异丙基苯甲醛(4．0 g，0．027
mo1)，加毕后，继续搅拌15 min。过滤，得到亮黄色
滤液，用活性炭脱色后用1 mol·L 的盐酸调至呈刚
果红色。过滤，得到白色滤饼，用甲醇重结晶，得到
针状白色晶体2，称重2．8 g，收率63％，mp：116～
1 18 oC 。
2 反式．对异丙基环己基甲酸(3)的制备
2(10．0 g，0．06 mo1)溶于乙酸(100 mL)，加入
PtO (0．25 g)，常温下，保持氢气压力为1MPa加氢
至不再吸氢为止。减压蒸除溶剂，残余物溶于无机
盐水溶液，见表1，高压釜中，于150℃ ，异构化一定
时间，反应毕，用稀盐酸调至pH值为2，析出白色固
体，过滤，滤饼用甲醇．水重结晶，得到无色固体3，
mp：93～94℃(文献[9]为含94℃)；FAB．MS：171
(M +1)； H-NMR(Acetone-d6)8：2．19(tt，J=12，
3．5 Hz，1 H，CH-2)，2．00(d br，J=12 Hz，2 H，CH2—
3)，1．78(d br，J=10 Hz，2 H，CH2-4)，1．45-1．34
(m，3 H，CH2-3和CH-6)，1．06-1．00(m，3 H，CH-5
和CH2-4)，0．87(d，J=6．5 Hz，6 H，CH -7)；”C
NMR(Acetone-d6)8：182．9 S(C-1)，43．4 d(C-2)，
43．2 d(C-5)，32．7 d(C-6)，29．0 t(C-3)，28．8 t(C-
4)，19．7 q(C-7)．
一1 565 一
维普资讯 http://www.cqvip.com
Chinese Journal of New Drugs 2006，Vo1．15 No．18
表1 无机碱的用■ 及反应时间对收率的影响
8：胝物槭明砑『贞明茸Z 比
3 D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(4)的制备
将D一苯丙氨酸(25．0 g，0．15 mo1)悬浮于甲醇
(150 mL)中，搅拌，通人干燥的HC1，反应1 h后溶
液澄清。密闭下静置过夜。减压蒸除溶剂，残余物
溶于甲醇，通HC1气体至饱和，静置10 min，减压蒸
除溶剂，残余物用甲醇一乙醚重结晶，得白色固体4，
称重30 g，收率93％，nap：158～160℃ ；‘H—NMR
(CD3OD)8：7．38～7．27(m，5 H，C H )，4．33(t，J=
7 Hz，1 H，CH一2)，3．79(s，3 H，CH 一O)，3．29(dd，
J=14．5，6．5 Hz，1 H，H—CH一3)，3．23(dd，J=14．5，
6．5 Hz，1 H，H—CH一3)；”C—NMR(CD OD)8：170．4s
(C一1)，135．3 s(C4)，130．5 d(C一5)，130．1 d(C一6)，
128．8 d(C一7)，55．2 d(C一2)，53．5 q(C—O)，37．3 t
(C一3)．
4 那格列奈(1)的合成
如上所得的3(5．1 g，0．03 nao1)和4(6．5 g，0．03
mol1)溶于CH C1 (50 mL)，搅拌下，加入新蒸的Et N
(4．2 mL，0．03 mo1)，冰水浴下，慢慢滴加DCC
(6．8 g)的CH C1 (20 mL)溶液。滴毕，移去冰水
浴，室温继续搅拌16 h。过滤，滤液减压浓缩，残余
物溶于乙酸乙酯(50 mL)，置于冰箱冷却2 h，析出
白色沉淀，过滤，滤液减压蒸干，剩余物用甲醇一水
溶液重结晶，得到白色固体Ⅳ一(反式一4一异丙基环
己基羰基)一D一苯丙氨酸甲酯，mp：136．5～138 oC
(文献[1]为137～138℃)。
将该固体用2 mol·L。’的NaOH水溶液与甲醇混
合液(1：1)水解20 min，过滤，滤液减压蒸除甲醇，残
余液用浓盐酸酸化至pH值为2，过滤得白色固体，用
甲醇一水重结晶，得白色固体1，称重7．2 g，收率
76％-，mp：126～127 oC(文献[1]为127～128℃)。
产品的IR，FAB—MS， H—NMR，”C—NMR，HMBC和
H—HCOSY谱图与对照品完全相同。
讨论
以对异丙基苯甲醛为原料，经AgNO ／OH一氧
一1566 一
中国堑药杂志2006年第15卷第18期
化得到的2，经过催化氢化后，无需分离，在高温高
压，无机碱催化下，将顺式一对异丙基环己基甲酸一
步异构化为反式异构体3¨ 。不同的无机碱水溶
液催化效率不同，而且底物与无机碱的物质的量的
比例对反应的收率影响很大，如表1所示。
以15％的Ba(OH) 水溶液为异构化试剂，反
式异构体的收率达到了60％。而当用10％的
NaOH为异构化试剂，物质的量比为1：5时，重结晶
后没有得到反式产物。3与D一苯丙氨酸甲酯反应时
未使用HOSu、水解后产物收率为76％。产品经重
结晶纯化，最终得到目的产品，合成总收率为28．7％。
与文献[1]相比，本合成路线没有使用危险而昂贵
的试剂NaH，且异构化步骤简单，收率高。因此，本
合成路线更易于工业化。
[作者简介] 安林坤(1973一)，男，博士，讲师，主要从事药
物合成研究。联系电话：(020)84112677，E—mail：lssalk@mail．
sysu．edu．cno
[ 参考文献 ]
SHINKA1 H，NISHIKAWA M，SATO Y，et a1．N一(eyelohexyl—
carbony1)一D—phenylalanines and related compounds．A new class
of oral hypoglycemic agent．2[J]．J Med Chem，1989，32(7)：
1436— 1441．
常艳璐，赵志刚．唐力[J]．中国新药杂志，2004，13(4)：
371—372．
潘满根，刘克良，仲伯华．那格列条及其类似物的研究进展
[J]．中国新药杂志，2002，11(8)：585—588．
苏围强．糖尿病治疗药Nateglinide[J]．药学进展，1999，23
(6)：373—374．
韩莹，屠树滋，王秋娟．治疗糖尿病药物的研究进展[J]．中
国新药杂志，2000，9(7)：442—448．
[6] 侯宁宁，隋国良，刘国庆
(ADA)年会会议纪要[J]
313—316．
[7]
[8]
[9]
[1O]
等．第59届美国糖尿病协会
中国糖尿病杂志，1999，7(5)：
W ILLIAM SLM ，MICHAEL JAJ． Formation of acrylic acid from
Lactic acid in supereritical water[J]．J Org Chem，1989，54
(19)：4596—4602．
PEARL IA．Reactions of Vanillin and its derived compounds．I．
The reaction of Vaninin with silver oxide[J]．J Am Chem Soc，
1946，68(3)：429—432．
BOSE AJ．MANHAS MS．Studies on Laetams．IX．Mechanism
of cyclization[J]．J Org Chem，1962，27(4)：1244—1248．
古练权，安林坤，马林，等．反4．异丙基环己甲酸的合成：中
国，1319583[P]．2004一O6一O9．

回复人：huagongj,▲▲ (我是化工技术人员) 时间：2008-11-10 08:53:55 编辑	11楼
米格列奈钙我有

回复人：nzm6337,▲ (药物制造) 时间：2008-11-12 13:52:29 编辑	12楼
是瑞格列奈吗？感谢大虾．

回复人：我爱huaxue,▲ (我喜欢化工这个行业，也非常想和大家学习，来提高自己的能力。) 时间：2009-02-09 09:11:28 编辑	13楼
瑞列奈是一种抗糖尿病药物，非磺酰脲类口服降糖药，用于治疗2型糖尿病。丹麦thomae开发，1998年在美国上市。

回复人：nzm6337,▲ (药物制造) 时间：2009-02-12 20:38:52 编辑	14楼
请问大虾,现在国内有几家生产瑞格列奈原料?以手性化合物（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺来合成,有几条合成技术线路?感谢.

回复人：claymore,★★★★★ (C-H活化，kumada,suzuki,stille,negishi.cross-coupling.) 时间：2009-02-12 20:51:22 编辑	15楼
已经打分了！

回复人：gaohan ,▲ () 时间：2009-05-28 00:02:17 编辑	16楼
可以用瑞格胺或瑞格酸来合成

回复人：nzm6337,▲ (药物制造) 时间：2009-06-26 00:52:29 编辑

17楼

2.2.2国内外生产、使用有关该品种的情况
瑞格列奈由由丹麦若和若德（Novo Nordisk）公司和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司联合开发，1997年获FDA批准用于治疗2型糖尿病，并于1998年首次在美国首次上市销售（商品名：Prandin），现已在16个国家上市销售，2000年在中国上市（商品名：若和龙），制剂规格：0.5mg×30片、1mg×30片、2mg×30片。国内，2000年瑞格列奈原料和片剂获国家SFDA批准生产，现仅有江苏豪森药业股份有限公司1家有生产文号（商品名：孚来迪），注册申报为化药6类，制剂规格：0.5mg×30片、0.5mg×60片；四川圣奥医药有限公司也有少量的瑞格列奈销售。2005年市场调查统计，若和龙在该药市场中占据83.41%左右的市场份额，孚莱迪占据15.85%左右的市场份额,四川圣奥医药有限公司占据0.74%左右的市场份额。瑞格列奈口服常释剂型以进全国及各省医保目录的情况列表药品名称。
由于瑞格列奈原料生产厂家少，很多原料生产企业生产的原料并不对外销售，原料受控，不能满足临床的需求，因此我公司按照国家食品药品监督管理局颁布实施的《药品注册管理办法》的规定，按化学药品注册6类：“已在国内上市销售的原料药及其制剂”，研制开发了瑞格列奈原料药。
3 国内外有关的专利及行政保护检索情况
1997丹麦若和若德（Novo Nordisk）公司的瑞格列奈年获FDA批准并在16国上市销售，2000年在中国上市销售；2000年江苏豪森药业股份有限公司瑞格列奈原料和片剂获国家SFDA批准生产。瑞格列奈在我国没有相关本品的专利保护，也没有发现其他国家的公司向中国食品药品监督管理局申请瑞格列奈行政保护。本申请中的药物、处方、工艺等，对他人的专利不构成侵权。头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，其抗菌作用更强，抗菌谱更广，并且维持有效血药浓度的时间更长，市场潜力巨大。

回复人：快乐一点,▲ (快乐生活每一天) 时间：2010-07-26 15:10:44 编辑	18楼
可以用瑞格胺或瑞格酸来合成，文献比较多，个别有专利问题，用三苯膦/四氯化碳，苯硼酸，五氯化磷、氯化亚砜等均可以

得分人：我爱huaxue :3,

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