问题：奥美拉唑中间体4-甲氧基-3,5-二甲基-2-羟甲基吡啶的提纯
类型：求助 (悬赏分:3分)
提问：2005miaoji
等级：▲
版块：原料药技术专区()
信誉：25%
回复：10
阅读：1678
时间：2008-07-25 08:52:12 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

我正在做该中间体，但该中间体几乎什么溶剂都溶解，去恳求大家有做过该产品的请帮忙。谢谢了

回复人：monikaliu,▲ () 时间：2008-08-01 15:26:58 编辑	1楼
这个不是工艺比较成熟的中间体了吗?

回复人：qyl1970,★ (专注于有机合成，接受公斤级化合物定制。) 时间：2008-09-10 20:55:20 编辑	2楼
成盐后提纯。

回复人：huangbin21,▲▲▲ (药化新手) 时间：2008-07-27 09:52:26 编辑	3楼
我有奥美拉唑全合成路线，可以讨论讨论。

回复人：yj0615,▲ (药物研发新手) 时间：2008-08-08 15:02:37 编辑	4楼
我也做差不多的东西，也想学学

回复人：wangcl1969,▲▲▲ (因为从事，所以爱好 ) 时间：2008-10-08 19:54:47 编辑

5楼

Synthesis of Omeprazole
FU Jian．wei ，TAO Xing—fa ，FU Zhao-juan ，WANG Jing—ming
( ．Huayi Pharmaceutical Co．，Ltd．。Yiwu 322002；2，Qingkou Hospital Yiwu 322000)
ABSTRACT：Omeprazole，a proton pump inhibitor，was synthesized from 2，3，5一trimethylpyridine by
oxidation，nitration，rearrangement in acetic anhydride，hydrolysis and chlorination to give 2-chloromethyl一3，5一
dimethyl一4-nitropyridine hydrochloride，which was subjected to condensation and methoxylation with 2-mercapto-5一
methoxybenzimidazole in presence of CH3ONa followed by oxidation with an overall yield of about 42％．
Key W ords：omeprazole；antiulcer agent；proton pump inhibitor；synthesis
奥美拉唑(omeprazole，1)，化学名为5-甲氧基
一2一[[(4一甲氧基一3，5一二甲基．2．吡啶基)甲基]亚硫酰
基]．1 苯并咪唑，是英国AstraZeneca公司开发的
质子泵抑制剂，现已在多国上市，临床主治消化性
胃溃疡和反食性胃炎H J。
1的合成方法较多，常用2，3，5．三甲基吡啶
经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性
水解、氯化亚砜氯化，与2一巯基一5一甲氧基苯并咪唑
缩合成硫醚，最后氧化制得l。本研究参考相关文
献，在硝化制得2，3，5．三甲基．4．硝基毗啶．Ⅳ．氧
化物(3)后，不经甲氧基化反应，直接在乙酐中重
排，再经盐酸水解得2一羟甲基一3，5一二甲基一4一硝基吡
啶(4)，4-b氯化亚砜反应得2．氯甲基．3，5．二甲基．4．
硝基吡啶盐酸盐(5)，5~12．巯基．5．甲氧基苯并眯唑
在甲醇钠参与下缩合成硫醚，同时4．硝基被甲氧基
取代，得5．甲氧基一2一[(4一甲氧基一3，5一二甲基吡啶一
2一基)甲硫基]一1 一苯并咪唑(6)，优化反应条件
为用28％甲醇钠为甲氧基取代剂，与5的摩尔比
收稿日期：2006—11-08
作者简介：傅建渭(1964)．男。工程师。从事药物研发工作。
1 1： 0579-57807l1
E-mail：jwfu@zhp．tom．cn
为4：1，回流反应4h，收率75％。6最后经氧化得
1(图1)。改进后的反应总收率为41．9％。
实验部分
2，3，5一三甲基吡啶一^L氧化物(2)
2，3，5．三甲基毗啶(购自浙江上虞三和医药化
工有限公司，87．2g，0．72mo1)、磷钨酸(7．2g，
3．1 5 mmo1)加至2 5 0ml三颈瓶中，搅拌加热到
90~C，缓慢滴~H30％H2O2(92．2g，0．8lmo1)，约2h
滴毕，保温反应16h。加入少量水合肼分解过量的
H O ，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后过滤，
滤液浓缩，得白色固体2(96．6g，97．8％)，mp 41～
42~C(文献 0：收率92％，mp 40~42℃)。
2，3，5一三甲基一4一硝基吡啶，_氧化物(3)
2(54．8g，0．4mo1)中缓慢加入浓硫酸(48m1)，
搅拌加热至90℃，滴加由浓硫酸(70m1)与65％硝酸
(82．6ml，1．19mo1)组成的混酸，1．5h滴毕，保温反
应5h。冷却至0℃，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相
倒入冰水(1L)中，加5％碳酸钠溶液调至中性，静
置分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓
缩至干，得淡黄色固体3(68．5g，94．1％)，mp 69～
71℃(文献 ’ ：收率95％，mp 68~70℃)。
维普资讯 http://www.cqvip.com
中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007，38(2)
H3C c H_
H2O2
H3c
1 1
CH3
HCI H3C
4
CH3
HNO3 H3c
CH
cH3
sOC1、
- - - - - - -
CH2OH
5
1 3
CH3
． H
广
明，
Ac2o
— — — — ' l
CH3 l L
。
sH
CI H
CH3
CH2
CH2 Cl CH 0Na
H
O
ll
S·-——
1
。Ac]
CH3
· 79 ·
图1 1的合成路线
2．羟甲基．3，5．二甲基．4 硝基吡啶(4) 冷冻抽滤，得白色固体6(20．7g，75％)，mp 116～
3(50g，0．27mo1)和冰乙酸(40m1)搅拌加热至 118℃(文献：1l8～119℃)。
90℃，缓慢滴加乙酐(38ml，0．40mo1)，约50min滴奥美拉唑(1)
毕，同温继续反应2h。减压回收溶剂，剩余物冷却 6(16．5g，0．05mo1)和二氯甲烷(165m1)用干
至60℃，加入15％盐酸(1 50m1)，保温反应2h，加冰冷却至一20℃ 以下，缓慢滴加问氯过氧苯甲酸
10％碳酸钠溶液调至pH 8，水层用二氯甲烷(100ml (8．6g，0．05mo1)和二氯甲烷(50m1)的混合液，约
×3)萃取，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩， lh滴毕，一25～一20℃反应2h，加入碳酸钠(10．6g，
得白色粉末4(39．5g，79％)，mp 65．2～66℃(文0．1mo1)的水(200m1)溶液，搅拌0．5h，静置分层，
献口]：收率79％，mp 65．2~66~C)。有机层用水(200ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，
2．氯甲基．3，5．二甲基．4．硝基吡啶盐酸盐(5) 过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙腈(100m1)，冰
4(20g，0．1 1mo1)和氯仿(1 00m1)于室温缓慢箱静置析晶，抽滤，得白色粉末状晶体1(1 4．0g，
滴加氯化亚砜(25ml，0．33mo1)，滴毕升温至50~C 80．8％)，mp 150．5～152．0(文献。。：收率83．2％，
搅拌反应2h，减压回收过量的氯化亚砜及氯仿， mp 150．5～155．0℃)。
加入甲苯(100m1)，冷却至0℃ ，抽滤，滤饼用少
量甲苯(10m1)洗涤，烘干，得白色粉末5(24．8g，参考文献：
95．2 )，mp 125～l26℃(文献" ；收率95．2％， [1] 刘宇宏，王世鑫．近年来质子泵抑制剂的研究进展EJ3．中
mpl25～ 126~C)。国新药杂志，2001，10(3)：161-164．
5．甲氧基．2 [(4．甲氧基．3，5．二甲基吡啶．2．基) [2] IreRJ,BrownTH．H。。m。y。。。。mpound。：EP，198583[P]．
甲硫基]-1胁苯并咪唑(6) E
3]
198
。
6
一
- 10-22
．
．
。⋯ ole：EP，
5(20g，0．084mo1)、2-巯基一5’甲氧基苯并咪唑 484265[P]
． 1 2_05．06．(cA l9 2，117川l603；
(15．2g，0．084mo1)加至250ml三颈瓶中，加入无水 [4] 颜国和
，王飞武．奥美拉唑合成路线图解[J]．中国医药工
甲醇(1 00m1)，搅拌加热至回流，缓慢加入28％甲业杂志，1991，22(6)：283．284．
醇钠(65ml，0．34mo1)，加毕继续回流反应4h，回 [5] Braendstroem AE．Improved method for synthesis of
收溶剂，剩余物中加入水(100m1)，加盐酸调至pH omeprazole：WO，9118895[P]．1991-12-12．(CA 1992，116：
8～9，用二氯甲烷(1 OOml~3)萃取，无水硫酸钠干 z6
燥后过滤，滤液浓缩，剩余物中加入丙酮(20m1)， [6] 戴立言，王井明，陈英奇，等·奥美拉唑的合成新工艺研究
维普资讯 http://www.cqvip.com
· 80 ·
[J]．浙江大学学报(工学版)，2004，38(3)：333-336．
王井明，戴立言．2 氯甲基 3，5．二甲基-4．硝基吡啶盐酸盐
的合成工艺改进[J]．化学世界，2004，45(4)：201．203．
Braendstroem AE，Lamm BR．Intermediates for the
中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007，38(2)
preparation ofomeprazole：EP,103553[P]．1984·03·21．(CA
1984，101：72613)
[9] 刘田春，吕秀阳，吴平东．4．甲氧基．2，3，5 三甲基吡啶的合
成新方法[J]．有机化学，2002，22(2)：135．137．

回复人：大荣,▲▲▲ (低价、污染。精细化工的路在何方？) 时间：2012-06-27 10:10:14 编辑	6楼
与盐酸成盐后再精制。

回复人：wrgeng,▲ (熟悉医药中间体，与原料药) 时间：2012-05-17 21:18:42 编辑	7楼
我对此成熟技术有兴趣。

回复人：wrgeng,▲ (熟悉医药中间体，与原料药) 时间：2012-05-17 21:18:43 编辑	8楼
我对此成熟技术有兴趣。

回复人：zgs4256,▲ (化工爱好者！) 时间：2012-07-17 16:19:20 编辑	9楼
我们这里有做的，好多年了！

问题讨论没有结束...

您尚未进入本论坛,登录之后才可以回贴

257msec