问题：药物化学研究之难
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时间：2013-11-19 09:59:37 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

在现代药物的开发过程中，药物结构和活性成分的研究成为新药评价的关键，即通常所说的药物化学研究。经验证明，在新药的开发过程中，如果动物模型能100%预测临床，那药物化学研究会简化很多。然而，目前疾病的复杂性和多样性决定了这一假设实现的可能性太小。那么，在动物模型不可能大幅度改进的情况下，提高药物化学效率的最关键因素是什么？
缺乏高质量的先导化合物
在业内人士看来，找到高质量的先导化合物是药物化学研究顺利展开的关键，但这并不是说体外、体内活性好才叫高质量，只有最终基于此先导物优化得到的化合物最终进入了临床试验并获批，才叫高质量。事实上，这和靶标定位是一回事，且最后都是循环论证。只有基于此靶点的药物最终通过临床试验并取得有益效果，才称该靶点称为靶标定位。
根据业内某资深人士的反映，文献中经常提及一些靶点的抑制剂，如某个药物A的靶点为某蛋白B，以致研究人员将此靶点当作靶标定位，去做一些新结构类型的化合物。在此前提下，研究人员采用HTS（高通量筛选）手段快速找到一些新结构的蛋白B的高活性抑制剂，同时，分子、细胞甚至动物水平也能取得很好的效果，于是，这类新化合物被推进到临床阶段。
然而，在实际的临床试验阶段，新化合物的试验效果难达到预期。不仅如此，随着时间的推进，研究人员逐渐意识到，药物A还能作用于蛋白C、蛋白D……对此，研究人员认为，高质量的先导物的必要条件，是基于其优化的结构最终能上市并且取得有益效果。也正因此，新药的开发还是在原有药物基础上作出适当改进的效果最明显，而这也是实际临床中me-too或me-better药物出现的重要原因。
当然，若一个药物只作用于某一靶点，而对其它靶点没有作用的话，那开发这个靶点的新结构类型的化合物会更加容易。“所以近年来，新药开发的效率比较高，都是因为树上坠的比较低的苹果容易摘到。现在越来越多的药物需要多靶点作用，或者对某些靶点有作用，但对另一些靶点没作用，这都是非常有挑战性的。”上述人士坦言，目前的肿瘤、代谢性疾病都涉及多个基因、多个信号途径的调控，发病机制复杂，导致药物开发的难度也更复杂。
药企选择的随机性
除了研究本身的复杂程度外，研究人员的决策也将直接影响药物开发的最终结果导向，这在对先导化合物结构优化的结果的判断和选择上显得尤为明显。
一般而言，HTS会发现出几个结构类型的化合物（hits），在此情况下，药企通常会通过CRO合成各类化合物并做构效关系研究，从中选取比较好的hits作为潜在的先导化合物进行结构优化。一旦发现分子、细胞及体内活性都不错的化合物，药企会选择其中一个或几个进行深入的临床研究。
值得注意的是，虽然这种选择是基于各种现有的评价指标做出的，但任何一种评价指标也不能清楚预测出对体内其它靶点是否有益（增效靶点）或不利（毒性靶点）。毕竟现有的动物模型的活性尚无法完全嫁接到人体上的活性。正如前述人士所言：“基于现有的评价模型，做决策的成功率不一定比扔骰子更高。”
再进一步讲，对于几个结构类型不同的化合物，即使它们的水溶性、pka、logP等指标都差不多，但是它们在动物组织和细胞内的分布难以保持一致，特别是对于某些依赖细胞膜上特异性的载体来转运的药物。曾有研究显示，同一结构类型差异较小的化合物，生物利用度差异较大，而且动物水平上的活性差异较大，其关键原因在于代谢的速度有差异。
因此，业内普遍认为，药企还是老老实实做me-too或me-better比较现实。至于整个新药研发效率的提高，前述人士建议，药企还应借鉴老办法，尽快开展小规模的人体试验进行试错，如果有效果，继续扩大试验；如果没效果则尽早放弃。“当然，不是说盲目地试错，只有在动物模型上显示了足够好的安全性的（动物活性则未必）化合物，才能推进到临床试验阶段。没有人愿意当小白鼠，这个是最大问题。”该人士坦言。
点评
网友lbk0060113：药化的难点可以分为未知靶点、未知机理、已知靶点或机理，而绝大多数国人走的都是别人开拓出来的路——已知靶点或机理。所以基于现状认识，药物研发的关键目标是如何在已知的事情上做文章，成功的可能性会相对高一点。例如已知靶点的紫杉醇，截至目前20多年了也仅有3个化合物上市，在这上面我们能尝试做点什么？
网友SBC123：关于me-too，现在主流的看法是这个模式商业风险太大。现在药监、支付甚至临床医生和伦理机构都反对me-too药物。有些人认为me-better本身不能算是研发策略，只是比别人晚了一步，并希望比首创能有一些优势。这个观点我认为过于极端，但大环境对me-too不友好是肯定的。另外，我认为回到以前那种研发模式几乎没有可能，毕竟现在药厂的研发机构完全按照靶点为中心模式建立，涉及太多利益。(本文根据元素商城网站信息整理而成)

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