定制各类格氏试剂

问题:CATO药物杂质微信公开课结束!错过的你还有机会,课程干货为你打包奉上!
类型:交流
提问:uwalab2014
等级:
版块:业界前瞻()
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回复:6
阅读:144
时间:2016-12-23 15:03:34  编辑    加入/取消收藏    订制/取消短消息    举报该贴    

药物杂质标准品的选择是一致性评价工作中的重要环节,快速准确地选择合适的
标准品可以为一致性评价工作节省很多时间,CATO为了提高各大药企研究人员之
间相互交流学习,12月21日晚,CATO联合丁香园成功举办了一堂药物杂质谱和基
因毒性杂质的微信公开课,共吸引了180多位药企人员参加。


李雪明博士,CATO技术总监,2011年获得中山大学药学院有机化学博士学位,至
今已有5年药物研发相关经验,所负责的新药研发项目已成功找到有明确体内生
物活性的化合物,正在进行临床前毒理研究。
在加入CATO之前,李博士曾任职成都先导药物开发有限公司和桂林南药股份有限
公司等知名药企,深知药企工作的重点和难点。
期间在Oragnic Letters, Chemical communications等学术期刊上发表多篇研究
论文,申请国内外专利6项;曾参与863、973、国家自然科学基金等重点项目的
研究工作,作为主要参与人员,完成两项国家自然科学基金。

李雪明博士本次演讲主题是「药物杂质谱及基因毒性杂质介绍」,主要为各大在
药物一致性评价工作任然处于迷茫的药企人员进行疑问解答。


如果你错过了本次精彩的微信公开课,请不用担心,我们为你准备了完整的PPT
讲义(关注“CATO标准品”下载课程讲义),现在就跟随李雪明博士一起
开始观看学习吧。


课后大家也结合自身情况提出了一些与药物杂质相关的问题。我们在课后选择了
一些代表性的问题进行了整理,现分享给大家,相信可以为你带来一些收获。
问题一:毒性杂质问题:除常规的苯胺类,卤代烷烃类,甲磺酸酯类等,比较明
显判断为毒性杂质或潜在毒性的结构,有没有其他比较直接(或者说成本较低)
的方法确认物质结构是否有潜在毒性,避免遗漏。
答:拿到一个结构很难一眼看出是很明确的有基因毒性的杂质,下面是两个查询
方法:查询CPDB数据库,利用化合物毒性预测软件。做仿制药项目,最好的方法
就是拿原研的产品制剂,原研产品中存在的杂质那一定是没有问题的。

问题二:我们在申报药物时碰到的情况,中间体结构是基因毒性警示结构,而该
中间体是最终产品结构的一部分,最终产品是通过了各种毒性评价,显示没有基
因毒性!该中间体是否还是需要按照基因毒性杂质来控制还是直接按普通杂质来
控制?
答:问题中提到的杂质属于第四类:具有警示结构、与API有关、基因毒性(突
变性)未知的杂质,而且API是明确没有基因毒性的,这类的杂质就按照普通杂
质来控制。

问题三:有一中间体,从结构看,含有羟基,后续步骤用到甲磺酰氯!因此,可
能存在磺酰基类基因毒性问题!但是,该中间体的磺酸酯稳定性不好!在进行气
相和质谱~质谱时分解了!因此,要说明很困难!是否能够通过该中间体磺酸酯
的溶解性,反应性!(该离最后中间体还有十多步呢),说明该杂质底?还有,
在该中间体前使用了甲醇,而我们控制多批次甲磺酸酯在限度以内,上述杂质是
否进行这样说明就可以?还有其他办法吗?
答:对于高活性物质,特别是在工艺早期引入的,后续的操作一定会把这些高活
性物质给消耗掉的,一般通过对工艺的说明就可以了。

问题四:大部分药物的起始原料及起始原料的中间体都含有苯胺类似物和硝基苯
类似物,这些都是潜在基因毒性,该如何控制,都需要控制吗?
答:硝基后面是需要转化的,氢化效率很高会转化为铵,铵后面会再进行缩合。
如果是在起始物料中的基因毒性杂质,可以在其转化后一两步反应产物进行控
制,并说明对该中间体进行控制可以确保API中不会超过TTC的限度。
另外,潜在基因毒性这个说法是不对的,潜在基因毒性是指在潜在杂质。

(mq)问题一:请问EDC和其水解产物EDU按照基因毒性杂质控制吗?以前申报是
按基因毒性控制的。
答:这个问题比较具体,需要去查一下资料。其实可以去查查有没有现在还在市
场上试用的药物工艺里是用了EDC的。如果有条件控制,那就不用纠结了。

(叶子)问题二:所有根据工艺分析出的潜在杂质都需要合成出对照品并做全套
结构确证吗?
答:这样做当然是最保险的,但是成本很高。先用警示结构和文献的数据进行一
个判断,再对杂质进行说明。有些拿不准的有条件就用对照品验证一下。

(老豆芽)问题三:请问辅料与主成分发生反应反应生成的杂质,以及制剂中的
辅料生成的杂质如何研究和控制?
答:辅料与主成分发生反应生成的杂质是需要进行评估的。制剂中的辅料生成的
杂质,这个是指降解杂质吗?对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的,只有
对于新的化学合成的辅料才需要。

(老豆芽)问题补充:这里是指辅料的降解杂质。您说的对于目前市面上的辅料
是不需要进行研究的,只有对于新的化学合成的辅料才需要的。这个有法规方面
的依据吗?
答:ICH M7有明确的规定,我的PPT里也有,其实你可以理解成为这些辅料已经
被很多公司用过多年,已经证明里面没有基因毒性杂质。

(立方研究所 汪泉)问题五:对于基因毒性杂质,有些品种在EP里面有着明确
的控制方案,但其限度标准与我国现行标准不同,感觉自12版药典发布以后,我
国现行标准很多都比EP8.0要高出不少,请问我们如何去应对现行的申报要求下
的基因毒性杂质控制策略。
答:对于仿药来说,先看看参比制剂里的杂质情况,如果参比制剂的杂质都高于
15版药典,那评审老师那边应该也是没有问题的。

(陶海波)问题六:有个问题,就是第三象限杂质问题。杂质未知,没有方法检
测?用多少种柱子,多少种方法尝试才能说明问题?没有判断方法,不能用穷尽
啊?
答:当然不是穷尽的,有两种明显区分的互补方法会好很多。

(陶海波):感谢李博士,用两种方法确实能够大大降低未检出的风险。
答:杂质研究是一个风险评估的过程,首先要说服自己,对自己的产品有信心。

(半日军拯救世界)问题七:原料药研发中所有的物料都需要进行杂质研究吗?
还是只要研究关键物料的杂质即可?我一个项目中用了氯甲酸苄酯,该物料遇水
分解,不够稳定,参与最后一步反应(除粗品精制外),合成人员没有将其定为
关键物料,是否需要对其进行研究?
答:如果是最后一步反应使用的,那肯定是要考虑的,你可以通过数据来说明现
有的合成工艺条件下,该杂质的残留量是符合限度标准的,就可以不用制订在最
终的质量标准里。

(晴天娃娃summer)问题八:杂质谱分析究竟是分析工艺还是分析样品呢 ?我
们现在按照药典方法检测的时候,我们的工业杂质小于0.05%,工艺杂基本是未
检出,如果是分析样品的话,我们认为根本不需要进行工艺杂质的杂质谱的分
析。
答:我认为你的申报的申报文件里最好有对工艺杂质的说明,分析这些杂质里是
没有高毒性的杂质,对于微量杂质来说,常规的检测方法不能保证。


今后CATO也会开展更多线上及线下杂质标准品讲座,为国内药物研究人员提供相
关的标准品方面的讲座指导。欢迎大家关注CATO,了解更多课程资讯。关
注“CATO标准品”下载课程讲义

[该帖子已被uwalab2014在2016-12-23 15:04:57编辑过]
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回复人:jbdn9933, () 时间:2017-05-06 16:36:58   编辑 3楼
互联网特性

1互联网的颠覆性,影响力,创造力今天才刚刚显露出来,后面的路还很长21世纪,


不管是什么人。什么机构,都把必须具备四大特性,才能在这个世界上活的更好,


这四大特性就是,开放的精神,分享的心态,全球化的眼光,责任感,我认为,这四个因素才能让企业持续发展


[img]http://photocdn.sohu.com/20150831/mp29901282_1441006275935_1_th.png[/img]






第一,必须以开放的的心态建设互联网,特别在竞争的环境中,我们不应该把竞争当做你死我活


我们要从竞争中学习,因为互联网行业发展是太快了


开放的心态是什么?就是东方的智慧,西方的运作,全球的大市场,所谓的东方智慧就是要以人为本的思想,


西方的运作是指资本运作,市场运作,人才竞争,这些是西方的透明的管理制度


第二,分享,比尔.盖茨带动了多少人一起富裕?分享的心态和精神是至关重要的


第三,全球化,互联网企业是在全世界打仗,必须着眼于全世界,


企业在竞争中失败的主要四个原因,看不见对手,看不起对手,看不懂对手,跟不上对手


第四,责任感,没有责任感的互联网企业是走不远的,因为互联网是高度好社会化的,


好处与坏处都会被放大,比如,传播地震消息,传播救灾信息,这些都是正面的,但是也有好多反面例子,


作为互联网企业,必须对虚拟世界中发生的消息负责


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互联网可以分为三个主要板块


第一是新闻媒体,以门户为主,比如新浪,搜狐,网易,雅虎,MSN等


第二是娱乐,以游戏为主,比如穿越火线,盛大游戏,等,娱乐是中国诞生的第二大互联网模式,产业规模很大,


互联网游戏规模最大的是日本,韩国,美国,但是这些国家游戏是出口的,而中国把它当做产业去开发


第三就是电子商务,全世界只有一个游戏玩不腻,就是电子商务


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种种迹象说明未来产业都在互联网

对于现在的你无论是企业还是自己创业还是微商,支商,电商都要抓住

互联网引流,互联网抓取资源,人脉才是现在与未来发展基础


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唯一的方法就是大力宣传,在互联网各个渠道覆盖企业文化

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回复人:uomdukg76925, () 时间:2017-06-01 07:37:33   编辑 4楼
第三天,昨天上午很难过,浑身酸软,无力,吃的欲望很大,还觉得累,上午基本上躺着,睡觉,到了下午好些,出去办事,下午被发小拉去瑜伽,她不知道辟谷不能过度流汗,我累得有点发抖,不过瑜伽过程虽然辛苦,运动后还是很舒服的,虽然不是为了减肥,但是昨天体重,66.7公斤,今天65.6,而且早晨排便,我觉得身体好的人辟谷期间可能每天排便,我体会众多的辟谷学员,排宿便情况,身体亚健康越严重,排宿便就越难,随着辟谷时间的延长排出宿便后的感受越好,虽然前期不排宿便的每一天都很难受,需要建立信心,这个很重要!当然了我之前也是在吃随便果,辟谷期间没有怎么难过,这次的清水辟谷,只是喝水,也喝得不少,所以排便很好,甚至比平时还好,因为平时不成形,不过夜晚睡觉口干的厉害,这也是气冲病灶的反应?有待于今晚再观察!再有水喝多,起夜次数多,这个是平时,晚上根本不敢喝多水,现在觉得喝水并没有影响睡眠!只是昨夜的睡眠有点不好,今天从服气开始!


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回复人:juby4960, () 时间:2017-08-04 11:39:22   编辑 5楼
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