问题：讨论：有关糖类药物
类型：交流
提问：caoyu
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版块：糖类化学()
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时间：2005-07-06 16:16:18 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

我原来是做纤维素的研究，后来是多糖，现在是寡糖/多糖的药物修饰。
我的研究偏重于在可预见的时间（5-8年）内产生明朗的结果。而对于其具体定义，我认为“含有糖骨架的药物，既包括寡糖、多糖也包括糖的衍生物”。
我是从高分子转行做的多糖，开始是高分子的酶催化，后来对多糖产生了兴趣，现在做多糖/寡糖的药物修饰和改性。
我认为，可以从以下两个大方向突破（我的方向）：
1. 结合分子免疫，制备疫苗和靶向药物（这点我们在与多个研究团体合作，但是，有的研究组已近15年的研究（那时我还没上大学呐），还处在应用前的黑暗中），这一方向，我们与医学部的同事合作，将识别蛋白或分子通过多糖与药物链接，而有些多糖本身就是很好的药物，只需找到合适的识别蛋白或分子，但是合成改性过程的保护与脱保护是一个在试验头疼，在生产中是否经济的大问题，我们现在基本通过自己筛选和培养的酶来实现这一点，在大规模生产试验（千克）时，可以进行酶固定，从而以降低生产成本；在与普林斯顿和剑桥的研究组交流时，他们在寻找具有治疗多糖和识别功能的多糖（疫苗），目前只是在实验室有一些简单进展，而普林斯顿的研究组已经化了近2亿dollar，其实，作为研究人员，我们更想作这个方向，但是这至少需要百万的启动，唉。
2. 结合药理，开发更安全，经济的药物（这一点更需要糖化学人员的合成与改性的艺术），这一方向，我们最要针对已经工业化但是易产生抗药性和副作用的一些药物进行寡糖的修饰，可以说有了很多结果，我们在与一些制药公司合作，专利也在申请。
虽然在以上我们都有进展，但是路途艰辛。

回复人：hong_shou,▲ (我想在有机化学的大海中畅游!) 时间：2006-01-24 13:46:34 编辑	1楼
我感觉糖化学好难啊！不过，我一定要撑下去！

回复人：bluesnow,▲ (新来的) 时间：2006-02-18 12:50:30 编辑	2楼
一个字,难!!!!能否请高人多分享一点.否则我会死在糖化学上的!!

回复人：笑问天,▲▲ (甲壳素壳聚糖) 时间：2006-02-27 12:54:37 编辑	3楼
难啊，不过做科研就是这样，有难度才有挑战性。糖化学是很有前景的，大家加油啊。

回复人：sigehe,▲ (化学小字辈) 时间：2006-03-07 18:04:31 编辑	4楼
请问CAOYU兄的论述是从哪里引用的，小弟我作开题报告，想用一下，谢谢！

回复人：Yan,★ (他山之石，可以攻玉) 时间：2006-03-07 22:55:46 编辑	5楼
石油涨价了，非常看好这个领域。我在做adenosine

回复人：wzc45098,▲ (希望和做糖化学的同仁探讨、学习) 时间：2006-03-23 11:33:28 编辑	6楼
caoyu兄，能再传授传授心得吗？期待ing

回复人：bluesnow,▲ (新来的) 时间：2006-03-24 17:54:21 编辑	7楼
to yan :石油涨价和糖化学有什么关系啊??

回复人：paul.huang,▲ (化学硕士，现从事医药原料药及中间体研究) 时间：2006-04-04 10:10:53 编辑	8楼
在中国，石油涨价与糖化学好像没有什么很大的关系！在巴西就不一样了！

回复人：caoyu,▲ () 时间：2005-07-06 16:19:26 编辑

9楼

来一些基础的：

糖基化药物的内容与意义。
由于糖化学研究起步较晚，糖链本身结构的复杂性和多样性，长期以来对糖类化合物的分离、分析、合成缺乏行之有效的方法和工具。目前，国内外对于糖苷类化合物及糖基化修饰化合物的构效关系的相关认识还很肤浅。多年来零星的研究工作揭示的糖苷类化合物及糖基化修饰化合物的构效关系(主要着重于糖基部分的作用)具体说来主要表现在以下三个方面:
一、作为药动基团:
所谓药动基团即是药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。其本身不具备显著的生物活性，只决定药物的药代动力学性质，当其与其它药效基团配合组成化合物时，就可能成为一个疗效优良的药物。糖类作为生物体基本代谢物质是具有天然优势的药动基团。
1.改变药代动力学性质。糖基化修饰可以改变药物分子的亲脂性、电性或空间立体位阻，从而改善药代动力学性质，增强生物活性。另外糖类亲水性强，透膜能力有限，通常在细胞表面及细胞间质发挥作用，因而可以降低常规药物的细胞内毒副作用。近期成功的例子有抗肿瘤化疗药喜树碱糖苷的合成及紫杉醇睡液酸脂的制备等，时下正在进行的还有对现有镇痛药物的糖基化修饰研究。
2.提高水溶性。糖基化修饰的化合物大多水溶性增大，具有良好的内吸性，易于为人体接受、吸收，由此大大可提高生物利用度。著名抗肝炎药物水飞蓟素选择性的糖基化就是一个典型的例证。
3.增强稳定性。糖苷比之其苷元往往挥发性降低、稳定性增强，有利于药物的缓释吸收。一定程度上糖基化修饰物符合前药原理，当其进入机体后，分子中的糖苷键在病变细胞内易被酶或酸催化断裂而转化为活性母体药物，如此便可以克服母药血液清除速度快、口服给药生物利用度差的缺点。如大量存在于杏仁、桃仁中具有抗菌、镇咳、平喘功效的苦杏仁营，其作用机制是苦杳仁苷经人体胃肠道中的苦杏仁酶和野樱酶相继水解苷键断裂之后，生成苯甲醛和氢氰酸，而氢氰酸可以杀菌、抑制呼吸中枢，从而达到抗菌、镇咳、平喘目的。另如广泛见一于多种植物的黄酮及异黄酮类化合物，因其为多酚类物质，易氧化或鳌合而减弱、丢失生物活性，天然状态下大多和糖结合成苷，由此增强稳定性，摄入机体后再被β一糖苷酶水解断去糖链而发挥生理作用。
二、作为药效基团
糖基化修饰物的设计和应用并没有仅仅局限于糖作为药动基团参与体内与糖作用相关的途径，人们逐渐发现糖类本身就具有多种多样的生物活性，它还可以作为一个优异的药效基团用于药物设计，以开发创制具有多种新型药理作用的化合物。
1.糖链构像的影响。对于一个指定结构的化合物的糖基化反应可以有多种可能，即使是简单的糖型(糖基构像)的改变也会使化合物活性发生变化。这一点最有说服力的是抗生素，多年的研究工作得出结论，糖基化修饰对提高药物活性和降低病菌耐药性是至关重要的，虽然详细的作用机制并不十分清楚。皂苷类化合物olaxoside具有抗炎和缓泻作用，但当其结构中的葡萄糖醛酸的梭基被甲酰化或苷元C-28位失去葡萄糖，均可失去活性。糖基化修饰物的药理活性也和其苷元上连接的糖链多寡密切相关，比如常春藤皂苷单糖链具有显著的抗菌溶血活性，而双糖链几乎无活性。
2.构型的影响。天然存在和人工模拟合成的糖苷大多是β一构型(糖基给体是L-型糖时除外)，这或许是因为β一构型糖苷自然状态下理化性质更为稳定的缘故。有在合成从杜鹃科植物中分离得到的一种可强力抑制a-葡萄糖苷酶活性的异黄酮糖苷A-76202及其衍生物(7-OH上的阿拉伯映喃糖基换为其它糖基)时，发现在所得到的几个化合物中，除A-76202外，只有a一甘露糖苷对a-葡萄糖苷酶有较强的抑制活性，而其它的皆为β一糖苷几乎无活性，这意味着作为模拟的a一糖苷也能为a-葡萄糖苷酶特异性识别而β一糖苷不能。
三、药物寻靶和药物转运。
1.药物寻靶性质。因为糖类结构复杂多样，与其它分子的相互作用较弱，通常由多价效应来实现，一个糖参与的过程的发生往往需要多位点或多靶点的协同作用。有时不同的糖就决定了不同的抗原决定簇。如人体AB血型的差别仅在于血细胞表面的一个糖链末端毗喃半乳糖2位取代基的不同，一个是乙酞氨基，另一个则是羟基更为重要的是，糖基化修饰后的化合物具有对某些类型细胞的特异性寻靶性质，提高了对作用受体亚型的选择性，从而可以大幅度降低毒副作用，改良疗效。比如生物碱雷别卡霉素的类似物经毗喃葡萄糖修饰后对白血病细胞具有高选择性。
2.用于药物转运。糖类为强极性分子，细胞表面结合受体多，某些情况下，细胞表面丰富的糖结合受体会对糖基化修饰物的转运起协助作用，如烷基化剂抗癌药卜葡萄糖基异磷酞胺可以在Na+-D-葡萄糖共转运蛋白的协助下，大大提高进入病变细胞的药物浓度。另外还有本身能用于药物转运的糖基化修饰物象一些糖基化街体化合物，能显著促进药物在细胞内的转运。一些类似的、阳离子型糖基化载体化合物，则表现出优异的定向转运基因药物至病变细胞的能力，如糖基胆酸脂及酞胺类化合物，因具有特异的脂水两亲性可以降低细胞膜的稳定性而发挥定向转运作用。
上述种种糖基化修饰的效果及表现并非是各个孤立的，大多数时候是相辅相成的，往往仅引入一个糖基就同时产生了如此之多的功用。另外糖类化合物作为药物和合成原料还有其自身的突出优势:原料便宜、易得，环境友好可再生，具有天然的手性及结构多样性等。正因如此，糖普类化合物及其模拟物的合成，和选取现有的存在缺陷或疗效欠佳的临床药物施以糖基化修饰对其结构和性质进行改良和优化已成为一个倍受关注的研究课题，也是当前发展、创制新药的一个重要领域

回复人：hong_shou,▲ (我想在有机化学的大海中畅游!) 时间：2005-07-07 19:50:08 编辑	10楼
好,能否来多一点! 好让我们这些菜鸟多长见识!

回复人：quan,▲▲ (学化学，要从娃娃抓起...) 时间：2005-07-07 20:25:56 编辑	11楼
糖类化合物都有手性，是一个非常庞大的手性源库，很值得好好利用。现在的手性砌砖远远不够。

回复人：hcj,▲▲▲ () 时间：2005-07-07 23:54:43 编辑	12楼
顺便能否也提供一些参考文献?

回复人：wuyc999,▲ () 时间：2005-07-10 11:41:50 编辑	13楼
前景很好

回复人：donghuang,▲ (医药化工的路线设计、工艺优化、中试放大及产业化!（QQ1903989404）) 时间：2005-07-10 11:52:56 编辑	14楼
在哪里下载的，说网站！

回复人：caoyu,▲ () 时间：2005-07-11 11:26:43 编辑	15楼
"在哪里下载的，说网站！", 我的研究偏重于在可预见的时间（5-8年）内产生明朗的结果, I have been doing it for 4 years, and my doctorate student cannot say this words to me.Please improve your behavior before learning.

回复人：renlei1796,▲ () 时间：2005-08-04 00:06:54 编辑	16楼
xiexie

回复人：maladona,▲ (选择化学，不是喜欢，而为谋生) 时间：2005-08-04 14:58:35 编辑	17楼
请提供一些参考文献? 谢谢！

回复人：mango,▲ () 时间：2005-11-07 22:02:02 编辑	18楼
能否就羟基的选择性保护多说说呢?,另请教一下有没有羟基的构型反转方面的

回复人：chimeralu,★ (拼命在一线工作，大量地阅读文献.) 时间：2005-11-08 10:39:57 编辑	19楼
我一直在做氨基酸类手性库的工业化，现在觉得糖类也是很好的一类手性元。很希望能做点糖类化合物的工业生产，可惜不太懂。刚买了一本《糖化学》，要好好研究一下。唉，不学习就落伍啊。以后有问题希望这方面的专家多多指教。

回复人：djq,▲▲▲ (喜欢全合成的挑战) 时间：2005-11-08 12:27:11 编辑	20楼
大家要是对糖化学有兴趣，国内可以联系孔繁祚，俞飚等人，他们做的应该是国内领先的。

回复人：人参多糖,▲ (做一些多糖结构及活性方面的研究) 时间：2010-04-02 13:20:38 编辑	21楼
有做过糖的定位修饰的没有啊？

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