问题：喜树碱衍生物
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时间：2005-07-19 11:16:39 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

有做喜树碱衍生物的同行吗?大家来一起探讨有关问题吧.

回复人：武　哥,▲ (男人，本应在事业上有所成就......) 时间：2006-02-24 17:21:17 编辑

1楼

　　目前，国内提出喜树碱衍生物开发项目的比较多，但对喜树碱衍生物的市场前景的阐述比较少，如：国内、国际的市场容量、目前的产能（主要指国内）、可能存在的市场风险（包括现有的替代品情况）、发展方向等；
　　目前最好的开发技术属哪些院校或科研院所？我总觉得这些研究单位，应该要探讨如何整合资源，把最先的研究成果以某种方式让其他相关部门知道，并尽快转化成现实生产力才对，假如国内对某一产品的研究和开发已经很好，工艺成熟了，其他研究单位还从头开始，等后者已经投入了大量的人力、物力后才得知别人研究成功了，那不就是一种浪费？
　　谁能知道，目前国内喜树碱衍生物已经开发出哪些新产品？各产品目前的市场价格如何？

我现在倒是对另一项目感兴趣，就是“三氯蔗糖”制备技术，据相关资料显示：三氯蔗糖是一种白色粉末状产品，极易溶于水（溶解度28.2g，20℃），甜度为蔗糖的600倍，且甜味纯正，甜味特性曲线几乎与蔗糖重叠。三氯蔗糖属非营养型强力甜味剂，在人体内几乎不被吸收，热量值为零。
　　三氯蔗糖性质稳定，其结晶产品在20℃的干燥条件下储藏4年也很稳定。在水溶液中，在软饮料的pH范围内（pH3-5）和通常温度下，三氯蔗糖是所有强力甜味剂中性质最为稳定的一种，可以储藏一年以上而不发生任何变化。三氯蔗糖是纯天然产物蔗糖的衍生物，安全性极高。联合国粮农组织和世界卫生组织的食品添加剂专业委员会（FAO/WHO）规定其每日允许摄入量为0-15mg/kg体重。
　　三氯蔗糖广泛应用于饮料、口香糖、乳制品、蜜饯、果冻布丁、面包、糕点饼干、冰淇淋和果酱等加工食品中。美国、加拿大等国已在多种食品中替代蔗糖和其他甜味剂。三氯蔗糖不损坏牙齿，不像蔗糖、果糖和麦芽糖那样可导致疾病，也不像其他营养型甜味剂那样低甜高价。三氯蔗糖可供肥胖、心血管病和糖尿病患者食用。在我国允许使用的各种甜味剂中，三氯蔗糖是各方面优点最多的一种。
　　目前世界上只有英国的Tate&Lyle公司生产三氯蔗糖，产量约为400吨/年，而市场对三氯蔗糖的需求量为600吨/年，并以接近10％的年增长率高速增长。因此三氯蔗糖的供求矛盾相当突出，预计将持续到2010年左右。
　　三氯蔗糖的制备过程十分复杂，技术含量很高，往往由于某一步骤中一个参数的偏差等细小因素就会导致整个反应过程的失败，因此需要大量的科研投入和细致繁琐的实验研究。
　　至今国内仍没有真正的三氯蔗糖的生产厂家，所需三氯蔗糖全部依靠进口。
　　不知道有哪位朋友能告诉我，国内哪一家研究部门有该项目技术？　

[该帖子已被武　哥在2006-2-24 17:36:02编辑过]

回复人：chsxchemis,▲▲▲▲▲ () 时间：2006-02-25 12:21:17 编辑	2楼
郑州大学化学系有该技术！

回复人：武　哥,▲ (男人，本应在事业上有所成就......) 时间：2006-02-25 13:41:40 编辑	3楼
据网上资料显示：郑州大学从1999年开始对选择性保护法制备三氯蔗糖进行了研究，在实验室取得了一定成果，但由于没能很好地解决氯化过程中有机物炭化问题，不仅收率较低，而且严重污染环境，最后不得不中止了中试开发。

回复人：landlord,▲ (交流学术,共同进步) 时间：2006-03-02 09:37:00 编辑	4楼
三氯蔗糖研究得比较好的是南昌大学把。

回复人：djq,▲▲▲ (喜欢全合成的挑战) 时间：2005-07-19 20:18:51 编辑

5楼

当年我做学生的时候曾经短期从事过喜树碱衍生物的合成，做得不好。国际上最好的是美国北卡州三角研究所。

下面是我当时论文里的一点文献总结，拿出来共享，可能你已经很熟悉这些知识了：

20(S)-喜树碱（camptothecin,简称CPT）是一种天然的细胞毒素生物碱，1966年由Wall等人首次从由我国引种的珙桐科植物喜树（Camptotheca acuminata）的杆和皮中分离得到[1]。其分子为连续共轭的五环结构，含有一个吡咯[3,4-b]喹啉环（环A、B、C），一个共轭的α－吡啶酮环（环D）和一个六元α－羟基内酯环（环E），分子内唯一的手性C20为S型（Scheme 3.1）。

Scheme 3.1 20(S)-CPT Scheme 3.2 20(S)-CPT的钠盐

早期研究发现，喜树碱对白血病及许多固体肿瘤均有一定的近期疗效[1]。由于天然的喜树碱不溶于水，内酯环在碱性条件下水解成可溶性羧酸盐，故早期是以喜树碱钠盐制剂进行临床研究的。但是临床发现，其钠盐形式不但失去了抗肿瘤活性，而且毒副作用较大，在临床前及早期临床上使病人引起严重的出血性结肠炎和膀胱炎，出现尿血、尿急、尿频、呕吐、腹泻等症状[2]，所以对喜树碱及其类似物的研究一度中断。直到1985年， Hsiang Y H.等人[3]研究发现了喜树碱及其衍生物是以拓扑异构酶 I（topoisomerase I，简称topo I）为作用靶抑制DNA的合成进而阻止癌细胞的增长这一独特的抗癌机理（topo I 为分子量110000的一条多肽链，主要集中于DNA活性转录区，能使DNA的一条链发生断裂和再连接。在正常的酶催化循环中，topo I 与DNA结合，DNA的一条链断裂，具有5’-磷酸基与酶的酪氨酸酯化键合，形成可裂解的复合物，从而改变DNA的连环数和超螺旋数。喜树碱的加入可影响该复合物，与其键合而使topo I－DNA 复合物稳定化，抑制DNA缺口的修复功能，导致DNA复制叉上的多聚酶与稳定化的复合物发生“碰撞”，从而对细胞产生致命的“打击”。同时，研究表明：癌细胞比正常细胞更易遭受topo I 的抑制作用[4]。），才又一次引起了人们的关注，许多喜树碱衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点。迄今所报道的喜树碱衍生物已达近百种。但总体看来，目前临床实验所开发的衍生物主要有两类：
一类是以Irinotecan(CPT-11)和Topotecan(TPT)为代表的水溶性衍生物(Scheme 3.3)。CPT-11为一种本身没有抗癌活性的前体药物，经体内代谢成对多种肿瘤都有明显抑制作用的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，具有水溶性好，抗癌谱广等特点[5]。TPT具较好水溶性，动物实验表明其广谱抗癌活性优于喜树碱，尤其对复发的卵巢癌效果显著[6]。

Scheme 3.3

另一类是以9－nitrocamptothecin和9-aminocamptothecin为代表的水不溶性衍生物。试验证明它们比母体化合物的抗癌活性更高[7]。而且目前随着医用高分子材料的发展，将水不溶性的喜树碱衍生物制成缓释胶囊足以克服因水不溶性带来的不便了。
对喜树碱的构效关系研究可总结出如下几点：（1）E环中完整的内酯环是活性的必备结构；（2）手性构型必须为20(S)，20(R) 构型完全没有活性而20(R,S) 构型活性降低；（3）五环结构有活性，三环或四环相似物无活性；（4）一般A环C9位和C10位取代能提高活性，而C11或C12位取代则降低活性甚至失活；（5）D环的吡啶酮若被芳香环取代则失活；（6）E环中C20位的乙基若被甲基取代则失活；（7）在A环B环上引入庞大基团会使其抗癌活性降低或者完全消失。所以，对喜树碱的结构修饰一般都集中在能提高活性、降低毒性的几个位置。
研究已证明，开环的喜树碱钠盐不但毒副作用很大，而且对topo I 的抑制作用相当小，其抗癌活性只有内酯环母体化合物的十分之一[8]。这就意味着喜树碱
分子E环上完整的内酯环结构是与抗肿瘤活性有着最为关键的结构特征，而且酶法分析也证明了这一内酯结构是抑制topo I 的重要基团[9]。阻碍喜树碱走向临床的重要因素就是该化合物经过在人体血液中的代谢很快开环为毒性很大而抗肿瘤活性大大降低的羧酸盐形式，研究发现，喜树碱在人体血浆中代谢四个小时以后，就检测不到内酯环的任何信息了[10]。所以通过保护喜树碱分子中的内酯环，以延长母体化合物在生物体内的半衰期来提高药效时间的研究是很重要的。而将CPT的20 (S) -的羟基酯化无疑是保护其内酯环的好办法。到目前为止，国际上已经有好几个小组制备了不同系列的20 (S) -喜树碱羧酸酯。例如：Vishnuvajjala B R 小组[11]和Wall M E小组[12]制备了喜树碱氨基酸酯；Cao Z S小组[13]制备了许多喜树碱烷基酯、环烷基酯和苯甲酸酯；Greenwald R B 小组[14]用聚乙二醇负载的二酸和喜树碱反应制得了单酸酯和二酸酯；Lerche n - H G小组[15]以氨基酸为链，制得了喜树碱的糖基共轭化合物（20-O-linked Camptothecin Glycoconjug-
-ates）；还有Yang L X小组[16]制备了喜树碱氧烷基酸酯（Oxyalykanoic acid ester
of camptothecin）。下图中的化合物为各小组所制得喜树碱酯的代表（Scheme3.4）。

Scheme3.4

与母体化合物相比，上述各小组所合成出的衍生物大部分都具有毒性降低、在生物体内的半衰期显著延长、同时它们的抗肿瘤活性又保持甚至增强了等特点。目前已经有几个新化合物进入了临床II期试验。

回复人：djq,▲▲▲ (喜欢全合成的挑战) 时间：2005-07-19 20:19:52 编辑	6楼
可惜结构没法粘贴上。

回复人：orgche,▲ () 时间：2005-07-23 15:08:44 编辑	7楼
虽然你提供的资料我都有了，但我还是要表示感谢！

回复人：yzz114,▲ () 时间：2005-07-29 21:34:50 编辑	8楼
有人需要合成TPT（拓扑替康）成熟的合成工艺，我可以提供。保证成品收率在75%以上。利润比较高。按市场假 2000元/g 一公斤成本大约在80万左右，而成品一公斤大约在180万左右。利润丰厚。有需要的联系我，，技术转让。 013814950426

回复人：hllchem,▲ (新手上路) 时间：2008-01-19 10:58:10 编辑	9楼
上面的帖子我看了很有帮助

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