问题：广义组合化学
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时间：2005-07-19 19:35:54 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

组合是从M个不同的元素中按一定规则取N个构成一组，即把性质相近或互补的事物系统地合置在一起发挥作用。运用组合方法学思想理论于化学领域，形成了一门新的边缘、交叉、综合性学科—广义组合化学。广义组合化学的内容是如此之丰富、范围是如此之广泛，以致于用任何一篇论文都难以阐清其轮廓，用任何一本专著都难以穷尽其内容，它不仅涉及化学内部各分支学科之间的合理组合，还涉及到化学与物理学、生物学、社会学和哲学等大学科之间的合理组合，以及各种技术方法在化学及其相关领域的合理组合运用等。运用组合理论于物理学、生物学、形态学、计算机科学(算法、编码、网络等)及至社会学、政治学、经济学及哲学等领域，同样可以获得巨大成功。

1　狭义组合化学
　　狭义组合化学通常所指的是1984年由Geysen［1］提出的大量化合物之合成策略，即组合合成，它是合成大量新化合物的有力工具。
　　狭义组合化学可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”(Building blocks)，得到大量合成化合物进行高通量筛选的一类策略与方法。这个方法可以一次性或批量地获得很大数量的类似化合物—化合物库(Chemical library)以供高通量筛选，寻找先导化合物。采用这种方法，可以大大增加找到具有化学家所希望的特殊性能的化合物的机会。狭义组合化学有多种合成法，如多中心合成法(Multipin synthesis)、茶叶袋法(Tea-bag method)、并行合成法(Parallel synthesis)、裂分合成法(Split synthesis)、光控合成法(Combinatorial libraries by light-directed)以及以纤维素和交联聚苯乙烯-聚乙烯为载体的组合合成法等［2］。
　　狭义组合化学发展仅10余年时间，但已进入了几乎所有制药公司的研究部门，也影响到了广大的从事基础研究的大学和科研机构。目前虽然编码标识技术和高通量筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展，但随着固相有机合成技术的发展，狭义组合化学必将得到更大发展。狭义组合化学已被广泛应用到了受体和抗体的研究及材料科学包括超导材料的研制领域，在药学、有机化学、生命科学和材料科学中扮演了愈来愈重要的角色。

2　分析检测组合方法
　　广义组合化学在分析检测领域的具体体现主要在三个方面：(1)组合方法在分析科学中的合理应用，包括各种方法技术组合检测应用；(2)组合化学中的分析策略；(3)其它有关学科方法技术与分析化学的相互渗透、交叉与组合。
　　组合论和组合设计思想概念与分析科学相结合，将诞生一些新的学科增长点。如有人将5832个不同的环六肽库加入CE支持电解质作为手性选择剂，使之成为分离水溶性小分子体的有力工具。另有人利用组合合成产生的多样性光导纤维，对性质相近物质产生分子识别作用。
　　狭义组合化学主要由三部分组成：组合库的合成、库的筛选、库的分析和表征。随着组合合成开始进行，库的分析和表征方法出现。目前以质谱法为主，包括电子喷雾离子MS、电子喷雾离子Fourier变换MS、基体辅助的激光解吸/电离飞行时间MS等技术的应用，可对固相载体表面进行非破坏性的分析，得到详细的库信息，探测库的多样性和复杂性。将纳什电喷雾、同位素标记和四极杆/飞行时间质谱联用，并改进软件数据库，实现对未知蛋白的测序。将电喷雾电离与傅利叶变换质谱联机，可以进行生物大分子物质测量，并且具有很高的质量分辨率。多维NMR技术和生物质谱技术发展十分迅速，仪器分析与生命科学相互组合渗透必将产生新的辉煌。化学衍生化一荧光检测法组合运用，可以大大提高物质的可检测性和检测灵敏度。
　　将某些实用新技术与现代分析技术合理组合，可以极大地扩展分析测试领域的深度和广度。在仪器分析中已有多种新技术组合联用的传统，除GC-MS外，还有ICP(等离子体)-MS、ICP-AES、LC-MS、MS-MS、LC-NMR、LC-NMR-MS(设想)、LC-MS-IR等联用技术。以氢化物发生法为例，60年代，人们首次将氢化物发生法(HG)与原子吸收光谱法联用测定As，70年代逐步扩大测定范围，发展到测定Se、Bi及Pb等。到80至90年代，又出现了许多新的组合，如HG-ICP、HG-ES(发射光谱)、HG-NAA(中子活化分析)、HG-SP(分光光谱)、HG-AFS(原子荧光光谱分析)等。
　　离开了仪器、方法及技术之组合，现代科学研究及工业生产的数据就难以迅速和准确地测定出来。多种方法或技术合理组合运用，使现代分析检测领域的发展一日千里。

3　催化合成组合方法
　　在“抗体酶”、“核酸酶”概念及糖化学等发展基础上，我们提出了“糖酶”、“高聚物酶”及广义酶与广义催化作用的概念［3］。特别是我们曾用最小的二碳糖-聚乙二醇及聚葡糖等催化了磷酸二酯的水解反应。糖酶及其它高聚物酶的研究发展将可能对新世纪的生命起源研究及至整个生命科学产生深远影响。糖化学和糖生物学研究已在世界上掀起热潮。
　　我们首次发现，脂肪酶在50℃以下超声波作用2h，酶的活力仍然保持完好状态，这为首次建立酶(或微生物)促一超声波催化联用方法提供了基础。例如我们在用二苯羟乙酸活化酯与单糖或双糖进行选择性酶促酯化反应时，达到同样产率，用超声波只需催化0.5～1h，而常规搅拌反应则需6d～10d，大大提高了反应速度。
　　红外、微波或超声波催化与化学催化联用也可取得较好结果。例如我们用二取代羟乙酸与甲醇或乙醇发生酯化反应，用浓硫酸作为化学催化剂，常规回流搅拌4h方可使反应基本完成，倘若在微波反应器中回流3～5min即可达到同样收率。
　　应用脉冲电化学技术可以简易地得到高活性锌粉用于还原反应。利用一支钛制号角为阴极，同时作为超声波发生器，脉冲式电流在阴极上产生出高密度金属微粉，超声脉冲则将其逐离阴极表面，也即超声为金属粉末沉积不断提供新的阴极表面，这样产生的锌粉比市售锌粉的活性高3倍。
　　磁场与酶促、磁场与化学催化包括相转移催化、磁场与超声或微波，电场与超声、光与超声催化等相结合的方法，红外、微波与其它方法的组合运用等也在研究之中。我们合理组合采用均匀设计与超声波或微波组合化学方法，大大提高了科研效率，并节省了经费。红外也是一个很好的加热和催化技术，我们曾分别用红外和磁场加速酯化等反应，效果很好。
　　通过实验和理论探索，我们建立了超声波催化与化学催化、超声波催化与酶促合成、红外或微波催化与化学催化等相结合的方法，首次提出了“微波组合化学”［4］、“超声组合化学”及“催化方法组合学”等概念，即化学(酸碱、金属、非金属、矿物、相转移催化剂、手性诱导试剂、分子识别或互补催化、其它化学物质……)、生物(酵母、脂肪酶、酯酶、蛋白酶、高聚物酶、抗体酶、核酸酶、糖酶、“脂酶”、细胞、微生物……)和物理(机械方法如研磨、搅拌、挤压等，冲击波、超声波、电磁波如微波、红外、激光、同步辐射等，电场、磁场……)三大类催化方法两者或三者或多者合理组合运用，即物理方法与物理或化学或生物方法，化学与化学或生物方法，生物与生物方法等组合运用，可以克服单一方法的不足之处，充分发挥有关方法的长处，取长补短、优势互补，扬长避短，协同作用，使过去难以发生或进展缓慢的反应变得容易完成，达到更有效催化无机、有机和药物及生物化学反应之目的［5］。此外，运用许多物理方法于有机合成领域，可以形成许多新边缘学科，如有机声化学、有机激光化学、有机磁化学、有机电化学、有机光化学、有机微波化学等。

4　药物分子设计组合方法及理论化学组合方法
　　药物设计方法的合理组合，将对新药有关研究产生重要的推动作用。经典药物设计原理，如电子等排原理、同系、同型、异构、拼合、前药原理、软药原理、代谢拮抗、代谢调节原理等、Hansch方法、Me too方法、分子连接性指数等拓扑学方法、亚结构剖析法、我们建立的四原子规则、全新分子设计、反义药物设计、集合论、统计学、狭义组合化学、模式识别、神经网络与合理药物设计、受体导向、抗体导向和酶导向、量子力学、半经验量子化学方法、abinitio、分子静电势、超分子体系弱相互作用的量化计算法、分子力学、分子动态学、分子图形学、联算法、三维结构搜法(CONCORD，SOLON，ALADDIN等)、Homology-Docking,CoMFA、Apdex、3D-QSAR等、晶体学、NMR、热力学、动力学、仿生学、非线性科学等方法，有机合理地组合运用或改进运用(组合方法学)，取长补短，必将使药物设计和构效关系等领域的研究水平提高到一个崭新的高度。
　　将狭义组合化学(追求多样性)与合理药物设计(追求定向性)等相互结合，就有可能更高效地寻找到较理想的新药。将CoMFA与Hansch方法结合运用，就有可能相互印证和补充，使QSAR研究跃上一个新台阶。再如将热力学与动力学方法相互结合就有可能解决合成化学、理论化学和药物代谢等领域的许多问题等等。杜邦制药公司的研究者将组合化学(随机设计、合理筛选)与合理药物设计(合理设计、随机筛选)两种不同方法联合运用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，它能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶(Collagenases)，这些工作有利于获得更有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药物。
　　药学与物理学、化学、经济学、社会学等自然和社会科学计多新老学科的相互结合、渗透和比较，可以产生许多药学新概念和新学科，如同经济包装、文艺包装一样，可以有“药学包装”的概念。还可建立药学集团股份论、药学突变论、控制论(或控制论药学)、系统论、信息论和协同论、药学相对论、药物社会学、药物经济学、非线性医药学等许多药学新的学科群，这是十分艰巨的系统工程，其有关研究必将对新世纪医药学产生深远影响。
　　分子力学与量子力学的出发点完全不同，前者假定原子核振动，而后者假定原子核不动、电子绕原子核运动。将分子力学与量子力学结合或联合运用，配合计算机图形界面，就有可能解决生物大分子与配体分子或较大药物分子的相互作用的空间、电性等结构及构效关系问题。
　　集团与集团之间的匹配组合在化学、药学及生命科学中占有十分重要的地位。药效基集团与受体之间存在几何互补关系和电性互补关系(包括正负匹配、酸碱匹配、软硬匹配、氢键匹配和轨道匹配等)及疏水亲脂区域较好叠合等匹配的锁-钥关系，即药效基集团与受体活性区域集团结构互相适应匹配，可称为集团结构匹配组合原理或称结构域匹配组合原理［6］。
　　要自觉地大力弘扬热力学、动力学、分子力学、量子力学、相对论、系统论、控制论、协同论和信息论及非线性科学理论在化学、生命科学及相关领域的合理组合应用。

5　其它一些组合方法
　　随着社会发展，新原理、新方法和新技术层出不穷，我们应特别重视高新技术及其组合运用。
　　激光技术在化学中的应用又获新生。多年来化学家们一直试图用激光控制化学反应，期望激光频率与某一化学键频率相同时可以发生共振，而使该化学键断裂，实现人类“分子剪裁”的美好愿望，激起人们的无限遐想。但是，由于分子轨道的非定域性及多分子吸收后能量容易传递到分子其它部位，导致这一美好愿望成为泡影。然而近年科学家们发现，利用两系列相互干涉的组合激光脉冲与物质相互作用的复杂量子效应(这些效应在很大程度上为人们所忽视)，可以初步实现一定程度的“分子剪裁”。
　　太空结晶和制药技术是令人神往的。测定化学物质、蛋白质和受体等生物大分子的三维结构、以利于分子设计和阐明生命现象，通常使用晶体X射线衍射技术，这就首先要解决如何制造物质晶体问题。在地球表面的重力场和大气压下，有些有机药物分子特别是生物大分子很难结晶，更难生长成单晶。航天技术为人类提供了太空实验室。在人造地球卫星、航天飞机、宇宙飞船及其他航天器等太空实验室中，大气压接近于零，重力接近于零，姑且称其为无(微)重力、零气压实验室。在太空实验室里，因摆脱了地球引力场和大气压的束缚，在地球表面难以生成的物质晶体包括单晶，较容易自由生长。有了单晶，就可以应用X射线衍射技术测定其三维结构，以此为基础，进而实现分子设计。用太空结晶和溶剂蒸发(太空实验室可提供地球表面难以达到的高真空)等技术提纯药物，建立太空制药厂，用太空技术保护和修复文物、培育优良品种等，在不太久的将来可以变为现实。同时合理组合应用高技术还可以制造反物质火箭推进剂及太空武器。
　　联用或组合运用之方法有：同一领域的技术联用、不同领域的技术联用，高新技术之间的联用、高新技术与低旧技术之间的联用等。高技术与低技术组合，现代技术与传统技术组合等可以产生许多经济实用的新技术。
　　在化学和生命科学等领域，要多采用组合学和比较学思想方法，要特别注重计算机辅助分子设计技术、分子和量子计算技术、分子纳米技术、激光、同步辐射及全波谱范围内的各种技术、核技术、等离子体技术、宇航技术及基因工程等分子生物学技术等的应用及合理组合应用，只要学会驾驭这些技术组合之法，就会不断取得丰硕成果。
　　生命体中许多结构与功能都存在十分巧妙的组合，这是生命的真正奥秘之所在。如果人类能学会并利用这些巧妙组合方法，就能解决当今人类面临的诸多自然和社会问题。
　　其它组合如学科交叉，色彩组合，军事武器装备组合，国际象棋战术组合，交通组合，生物医学组合，家庭组合，时装组合，音响组合，舞台组合，旅游组合，建筑组合和教育组合等。

6　展望
　　在某种意义上讲，组合就是发明，就是创造；组合可以生奇谋，组合可以出良策。我们要想创造性地开展工作，获得突破性的业绩，就不能忽视组合学思维，这是通向成功不可缺少的捷径之一!
　　组合方法甚多，有相似组合、相异组合、相反组合、互补组合、协同组合、比较组合(或类比组合或借鉴其它学科的有关方法)，哲学上、数学上的有关方法包括多维组合和组合空间等概念均可以借鉴和参考。但合理组合必须遵循下列四大原则：①最优(佳)配置原则，即让新组合之系统达到最优(佳)状态；②可行性原则也可称为可操作性原则，即一个实用组合，必须在现实条件下是可以操作的。这里也不排斥虚拟组合(超现实组合)、理想组合、思维组合等；③创新性原则，即新组合在某一方面或多方面或整体性能上优于未组合之前的状态；④经济节约原则，即组合过程尽量少甚至不产生副产品或副功能，同时能用简要组合解决问题，就不使用复杂的，但不排斥必需的复杂组合。只要遵循这些主要原则和有关法则，创造性地巧妙使用组合学，就可以不断创造人间奇迹。
　　任何成功的事情或事物都是巧妙的合理的组合。1，2，3，4，5，6，7这七个音符可以组合成最美妙的音乐旋律。赤、橙、黄、绿、青、兰、紫这七色光(实际上用三原色即可)可以组合成美丽的画卷和五彩缤纷的世界；喜、怒、哀、乐、悲、恐、惊七种情感可以组合构成斑斓的人生。尽管当代民族矛盾、地区冲突如火如荼，但马丁.路德金博士的目标“我有一个梦想”——各民族平等相处和眭组合、幸福生活，终将在我们这个星球上实现!
　　千百年的实践已经证明，并且还将继续证明，组合得好的石头能成为宏伟建筑，组合得好的词汇能成为不朽文章，组合得好的想象和激情能成为优美的诗篇，其奥秘就在于组合方法学。组合方法学，是推动政治、军事、经济、科技乃至整个社会全面进步的有力杠杆。
　　化学起源于远古的炼金术时代，认为物质的转换将带来健康和财富。广义组合化学是类似于现代炼金术的重要形式之一，是人类建设美妙新生活的强有力的杠杆。有人说21世纪是绿色化学世纪、是针尖化学世纪、是网络化学世纪、是微型化学世纪、是军事化学世纪、是天体化学世纪、是海洋化学世纪、是生命化学世纪等等，笔者也同意，但在这里笔者要强调说，21世纪是广义组合化学的新纪元，因为上述各种新化学都离不开组合方法学，例如绿色化学是要求将原子重新巧妙组合，实现“零排放”的原子经济节约反应，生产环境友好产品，服务于人类，所以绿色化学也称为环境无害化学、环境友好化学或清洁化学等。纳米学也是科学与想象的组合。笔者80年代大力倡导“比较学与比较化学”［7］，90年代又倡导“组合学与广义组合化学”，在人类科研、工作乃至整个社会生产中，积极采用比较学，大力发展组合学，面向世界，开创未来，不断提出新概念，合成新物质，制造新工具，发明新技术，创立新原理，这是新世纪对全球科学家和工程技术专家的呼唤!
参考文献

［1］　Geysen HM,Meloen RH,Barteling SJ.Use of peptide synthesis to probe viral antigens for epitopes to a resolution of a single amino acid.Proc Natl Acad Sci USA,1984,81:3998.
［2］　Terrett NK.Combinatorial chemistry.Oxford University Press,1998,235.
［3］　胡文祥，曹晔，恽榴红.糖酶的分子设计及其三维构效关系与分子医学研究.科学(Scientific American)1998，(6)：54～55.
［4］　胡文祥，胡文辉，王建营等.微波催化药物合成研究进展.中国药物化学杂志，1999,9(3)：70.
［5］　Hu W X.Extensional combinatorial chemistry.Invited Lecture of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology,Boston,1999.
［6］　胡文祥，恽榴红.药效基集团及集团结构匹配原理考察.科学(Scientific American),1997,(9):54～55
［7］　胡文祥，比较学与比较化学.科学(Scientific American),1994,(7):1～7.

回复人：djq,▲▲▲ (喜欢全合成的挑战) 时间：2005-07-19 20:50:27 编辑	1楼
据我所知，现在组合化学已经在走下坡路了，美国化学会办的那个杂志影响因子逐年下降。九十年代很火，很受医药公司青睐，但是大部分医药企业近几年已经放弃或减低了化合物苦的合成。

回复人：我住村外,▲ (永远不够用——知识and人民币。) 时间：2005-07-22 13:01:17 编辑	2楼
路过看看还不错

回复人：crystalzzg,▲ (天然药物及有机合成的从事者) 时间：2005-09-25 23:21:22 编辑	3楼
最近正在研习

回复人：adikang,▲ (现在在做聚氨酯) 时间：2005-09-26 10:04:21 编辑	4楼
谢谢,支持,先收藏

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