问题：1种药物的合成方法
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时间：2005-08-05 21:51:41 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

我给大家传一个药物的合成方法吧。要是好的话，一定要加分哟！
（-）7- 羟基 3 羰基 6 [4 苯氧基 3 羟基 1 (Ｅ) 丁烯基] 2 氧杂二环[3,3,0]辛烷合成工艺的改进
　(-) 7 羟基 3 羰基 6 [4 苯氧基 3 羟基 1 (Ｅ) 丁烯基] 2 氧杂二环[3,3,0]辛烷,简称3(Ｓ) 烯醇化合物6是合成抗早孕药物磺前列酮和其他前列腺素化合物的一个重要中间体。本文作者曾依文献方法进行了由双羟内酯1到3(Ｓ) 烯醇化合物6的合成方法研究工作。先用三甲基硅基二乙胺试剂将双羟内酯1的伯羟基进行选择性保护,再用苯甲酰氯酰化仲羟基,然后经水解反应去掉伯羟基的保护基团得到Ｃｏｒｅｙ内酯。再通过Ｍｏｆｆａｔｔ反应将伯羟基氧化成醛[1],经ＷｉｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ反应与3 苯氧基 2 酮基丙基膦酸二甲酯7缩合得到3 烯酮化合物,用硼氢化钠三氯化铈还原得3(Ｓ,Ｒ) 烯醇化合物,经柱色谱分离得到3(Ｓ) 烯醇。水解去除7位保护基得到3(Ｓ) 烯醇化合物6[2]。该合成方法步骤多、收率低,且有3步色谱分离。其中制取Ｃｏｒｅｙ内酯的3步反应很难掌握,极易产生副反应。3 烯酮的还原反应生成等量的3Ｓ和3Ｒ两种异构体,经色谱分离得到3(Ｓ) 烯醇,分离收率只有30%,因此,该合成路线需进行改进才能适应生产需要。在原来试制的基础上,本文作者参考国内外有关的研究新进展,制定了双硅醚化、选择性氧化、ＷｉｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ反应、水解、立体选择性还原等5步合成路线。对此路线进行多批实验,特别对选择性氧化剂进行比较实验及其对反应过程的工艺条件加以探索和考察,得到满意的结果,为磺前列酮中间体3(Ｓ) 烯醇的合成提供了一条简捷的新合成路线(见图1)。
1　实验部分实验所用中间体双羟内酯、下侧链、氯化苯甲基三乙基铵为本实验室合成,其他试剂均为分析纯。ＨＰＬＣ用日本岛津ＬＣ-6Ａ高效液相色谱仪、ＳＰＤ-6Ａ紫外检测器测定。ＩＲ用ＰＥＲＫＩＮ-ＥＬＭＥＲ1750型红外光谱仪测定。1 1　双羟内酯双硅醚(2)的制备在配有搅拌、温度计及带有氯化钙干燥管冷凝器的四口烧瓶中加入50ｍＬ四氢呋喃,然后加入双羟内酯3 57ｇ(0 021ｍｏｌ),溶解成为均一溶液后,升温至40℃,滴加用四氢呋喃50ｍＬ稀释的六甲基二硅烷胺6 7ｇ(0 042ｍｏｌ),约30ｍｉｎ滴加完毕。在50℃搅拌1ｈ,减压除去四氢呋喃,得油状物粗品6 42ｇ。真空蒸馏,收集ｂｐ133～134℃/100Ｐａ的馏分得4 8ｇ双硅醚。收率73 3%,Ｒｆ=0 90[乙醚正己烷(Ｖ∶Ｖ=1∶3)]。1 2　3 烯酮单硅醚(4)的制备在配有氩气保护装置的25ｍＬ园底烧瓶中加入草酰氯0 28ｍＬ(3 25ｍｍｏｌ),外用干冰丙酮浴冷却至-60℃以下,加入0 44ｍＬ二甲基亚砜及2ｍＬ二氯甲烷,反应2ｍｉｎ,然后滴加含双硅醚0 78ｇ(2 5ｍｍｏｌ)的二氯甲烷溶液2ｍＬ,保持-60℃反应30ｍｉｎ。加入三乙胺1 9ｍＬ(13 5ｍｍｏｌ),升至室温。向反应液中加水15ｍＬ,分出有机层,水层用二氯甲烷提取(15ｍＬ×3),合并有机层,用饱和食盐水15ｍＬ洗涤,用无水硫酸钠干燥2ｈ。滤除干燥剂,浓缩到原体积一半,加入化合物7540ｍｇ(2 4ｍｍｏｌ)、氯化苯甲基三乙基铵4 3ｍｇ(0 19ｍｍｏｌ)及质量分数为50%的氢氧化钠溶液31ｍｇ(0 38ｍｍｏｌ)。在25～30℃反应2ｈ,用蒸馏水(10ｍＬ×2)洗涤,无水硫酸镁干燥过夜,浓缩得油状物0 76ｇ。Ｒｆ=0 60[乙醚正己烷(Ｖ∶Ｖ=1∶3)]。1 3　3 烯酮化合物(5)的制备将3 烯酮单硅醚0 76ｇ(0 0020ｍｏｌ)放入一反应瓶中,加入25ｍＬ盐酸丙酮溶液溶解,于25～30℃反应20～30ｍｉｎ。待反应完毕后,转入旋转蒸发器,蒸除丙酮。水层加氯化钠进行饱和,用二氯甲烷(10ｍＬ×2)提取,提取液用无水硫酸镁干燥数小时,蒸干得粗品0 55ｇ。所得粗品用50ｇ硅胶柱色谱分离,乙酸乙酯洗脱,收集主斑220ｍｇ,得到3 烯酮化合物5,收率29%。Ｒｆ=0 52[乙醚正己烷(Ｖ∶Ｖ=1∶3)]。1 4　3(Ｓ) 烯醇化合物(6)的制备将0 22ｇ(0 013ｍｏｌ)的3 烯酮化合物溶解在10ｍＬ的四氢呋喃中,于-78℃时滴加到浓度为1 2ｍｏｌ/Ｌ的二异丁基氢化铝四氢呋喃液20ｍＬ中。反应2ｈ后升温到-40℃反应1ｈ,再提高温度到-20～0℃反应1ｈ,除去四氢呋喃,用乙酸乙酯20ｍＬ溶解,盐水洗涤分离,硫酸镁干燥,浓缩,得油状物184ｍｇ,再经柱色谱分离得到3(Ｓ) 烯醇化合物113ｍｇ,其红外光谱与文献一致。ＩＲσｃｍ-1:1775(ｌａｃｔｏｎｅＣＯ),1720(ｅｓｔｅｒＣＯ),970(ｔｒａｎｓＣＣＨ)。2　结果和讨论2 1　化合物3的合成新方法中双硅醚2选择性氧化是关键的一步。文献报道有Ｃｏｌｌｉｎｅ法[3]、Ｓｗｅｒｎ法[4,5]等。经过对上两种方法的比较发现Ｃｏｌｌｉｎｅ氧化存在一些问题,它所使用的过量复合氧化剂(ＣｒＯ3·2Ｃ5Ｈ5Ｎ)不稳定,制备存在一定危险,不宜放大生产,而且形成的醛由于在碱性条件下极易在仲羟基位置发生消除反应,使形成的醛经ＷｉｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ反应生成高度不饱和酮,不易从所要产物中分离,造成收率偏低。因此,本文作者采用Ｓｗｅｒｎ方法,即用二甲基亚砜及草酰氯作为氧化剂,其特点是选择性高、氧化完全、反应条件温和、易于控制、产物分离方便。2 2　化合物5的合成得到的化合物3不够稳定,应立即进行下一步ＷｉｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ反应[6,7],本文作者首先采用了一种过量浓碱缩合方法,反应产物复杂,收率偏低。以后经添加季胺盐做相转移催化剂,并减少浓碱用量,从而避免了大量浓碱对醛的不利影响,取得了成功,所得到的缩合产品用稀盐酸进行水解,去除7位三甲基硅基保护基团,再经柱色谱精制得3 烯酮化合物5。薄层色谱显示一个斑点,红外光谱与文献一致。2 3　化合物6的合成立体还原反应中的关键是二异丁基氢化铝的浓度控制,浓度太低反应发生极慢,浓度过高产生副产物较多。另一方面,温度在不同阶段的严格控制也极其重要。所得到的Ｓ和Ｒ两种异构体经高压液相色谱测定含量比例为80:20,而一般的还原为Ｓ和Ｒ各半,采用立体还原,3 烯酮化合物5的一步收率达60%。522第4期王伟等:(-) 7 羟基 3 羰基 6 [4 苯氧基 3 羟基 1 (Ｅ) 丁烯基] 2 氧杂二环[3,3,0]辛烷合成工艺的改进1　实验部分实验所用中间体双羟内酯、下侧链、氯化苯甲基三乙基铵为本实验室合成,其他试剂均为分析纯。ＨＰＬＣ用日本岛津ＬＣ-6Ａ高效液相色谱仪、ＳＰＤ-6Ａ紫外检测器测定。ＩＲ用ＰＥＲＫＩＮ-ＥＬＭＥＲ1750型红外光谱仪测定。1 1　双羟内酯双硅醚(2)的制备在配有搅拌、温度计及带有氯化钙干燥管冷凝器的四口烧瓶中加入50ｍＬ四氢呋喃,然后加入双羟内酯3 57ｇ(0 021ｍｏｌ),溶解成为均一溶液后,升温至40℃,滴加用四氢呋喃50ｍＬ稀释的六甲基二硅烷胺6 7ｇ(0 042ｍｏｌ),约30ｍｉｎ滴加完毕。在50℃搅拌1ｈ,减压除去四氢呋喃,得油状物粗品6 42ｇ。真空蒸馏,收集ｂｐ133～134℃/100Ｐａ的馏分得4 8ｇ双硅醚。收率73 3%,Ｒｆ=0 90[乙醚正己烷(Ｖ∶Ｖ=1∶3)]。1 2　3 烯酮单硅醚(4)的制备在配有氩气保护装置的25ｍＬ园底烧瓶中加入草酰氯0 28ｍＬ(3 25ｍｍｏｌ),外用干冰丙酮浴冷却至-60℃以下,加入0 44ｍＬ二甲基亚砜及2ｍＬ二氯甲烷,反应2ｍｉｎ,然后滴加含双硅醚0 78ｇ(2 5ｍｍｏｌ)的二氯甲烷溶液2ｍＬ,保持-60℃反应30ｍｉｎ。加入三乙胺1 9ｍＬ(13 5ｍｍｏｌ),升至室温。向反应液中加水15ｍＬ,分出有机层,水层用二氯甲烷提取(15ｍＬ×3),合并有机层,用饱和食盐水15ｍＬ洗涤,用无水硫酸钠干燥2ｈ。滤除干燥剂,浓缩到原体积一半,加入化合物7540ｍｇ(2 4ｍｍｏｌ)、氯化苯甲基三乙基铵4 3ｍｇ(0 19ｍｍｏｌ)及质量分数为50%的氢氧化钠溶液31ｍｇ(0 38ｍｍｏｌ)。在25～30℃反应2ｈ,用蒸馏水(10ｍＬ×2)洗涤,无水硫酸镁干燥过夜,浓缩得油状物0 76ｇ。Ｒｆ=0 60[乙醚正己烷(Ｖ∶Ｖ=1∶3)]。1 3　3 烯酮化合物(5)的制备将3 烯酮单硅醚0 76ｇ(0 0020ｍｏｌ)放入一反应瓶中,加入25ｍＬ盐酸丙酮溶液溶解,于25～30℃反应20～30ｍｉｎ。待反应完毕后,转入旋转蒸发器,蒸除丙酮。水层加氯化钠进行饱和,用二氯甲烷(10ｍＬ×2)提取,提取液用无水硫酸镁干燥数小时,蒸干得粗品0 55ｇ。所得粗品用50ｇ硅胶柱色谱分离,乙酸乙酯洗脱,收集主斑220ｍｇ,得到3 烯酮化合物5,收率29%。Ｒｆ=0 52[乙醚正己烷(Ｖ∶Ｖ=1∶3)]。1 4　3(Ｓ) 烯醇化合物(6)的制备将0 22ｇ(0 013ｍｏｌ)的3 烯酮化合物溶解在10ｍＬ的四氢呋喃中,于-78℃时滴加到浓度为1 2ｍｏｌ/Ｌ的二异丁基氢化铝四氢呋喃液20ｍＬ中。反应2ｈ后升温到-40℃反应1ｈ,再提高温度到-20～0℃反应1ｈ,除去四氢呋喃,用乙酸乙酯20ｍＬ溶解,盐水洗涤分离,硫酸镁干燥,浓缩,得油状物184ｍｇ,再经柱色谱分离得到3(Ｓ) 烯醇化合物113ｍｇ,其红外光谱与文献一致。ＩＲσｃｍ-1:1775(ｌａｃｔｏｎｅＣＯ),1720(ｅｓｔｅｒＣＯ),970(ｔｒａｎｓＣＣＨ)。2　结果和讨论2 1　化合物3的合成新方法中双硅醚2选择性氧化是关键的一步。文献报道有Ｃｏｌｌｉｎｅ法[3]、Ｓｗｅｒｎ法[4,5]等。经过对上两种方法的比较发现Ｃｏｌｌｉｎｅ氧化存在一些问题,它所使用的过量复合氧化剂(ＣｒＯ3·2Ｃ5Ｈ5Ｎ)不稳定,制备存在一定危险,不宜放大生产,而且形成的醛由于在碱性条件下极易在仲羟基位置发生消除反应,使形成的醛经ＷｉｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ反应生成高度不饱和酮,不易从所要产物中分离,造成收率偏低。因此,本文作者采用Ｓｗｅｒｎ方法,即用二甲基亚砜及草酰氯作为氧化剂,其特点是选择性高、氧化完全、反应条件温和、易于控制、产物分离方便。2 2　化合物5的合成得到的化合物3不够稳定,应立即进行下一步ＷｉｔｔｉｇＨｏｒｎｅｒ反应[6,7],本文作者首先采用了一种过量浓碱缩合方法,反应产物复杂,收率偏低。以后经添加季胺盐做相转移催化剂,并减少浓碱用量,从而避免了大量浓碱对醛的不利影响,取得了成功,所得到的缩合产品用稀盐酸进行水解,去除7位三甲基硅基保护基团,再经柱色谱精制得3 烯酮化合物5。薄层色谱显示一个斑点,红外光谱与文献一致。2 3　化合物6的合成立体还原反应中的关键是二异丁基氢化铝的浓度控制,浓度太低反应发生极慢,浓度过高产生副产物较多。另一方面,温度在不同阶段的严格控制也极其重要。所得到的Ｓ和Ｒ两种异构体经高压液相色谱测定含量比例为80:20,而一般的还原为Ｓ和Ｒ各半,采用立体还原,3 烯酮化合物5的一步收率达60%。

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