问题：组合化学
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时间：2005-01-18 22:06:28 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

组合化学是用于新药合成和筛选的一种全新的方法，始于90年代初，被誉为是对传统药物化学合成和筛选的一场“革命性突破”。它打破了逐一合成、逐一筛选的模式，以合成和筛选化合物库的形式寻找和优化先导化合物，从而大大加快了发现药物先导化合物的速度。

在日前结束的“组合化学2000”国际会议上，“加速化学和生物学发现的新的地平线”的中心主题充分反应了组合化学的重要应用前景。

组合化学把化学合成、电脑设计、计算机技术结为一体，能同时产生许多种结构相关但有序变化的化合物，然后用高度灵敏的生物学方法对这些化合物同时进行筛选，从中确定具有生物活性的物质，再经结构测定，以期找到全新的先导化合物。组合化学以其高效、微量、高度自动化的特点而很快受到世人的瞩目并被许多大的制药公司采纳，成为近年来用以发现新药先导化合物的一种重要手段。

组合化学的产生是市场的客观要求与生物技术迅猛发展的结果。近10年来，新药研究的投资不断增长，但发现新药先导药物的速度却越来越慢。各大制药公司用于开发新药实体的费用主要在人工合成和筛选上，人工检测慢、重复劳动多。现在使用的生物筛选技术由于实行了标准化、自动化而提高了筛选能力和效率。筛选技术的提高要求有大量的、结构多样性的化合物以供筛选，但即使大的制药公司保留有早期合成的化合物，其数目最多也只几十万个，这就要求采用新的方法以合成大量的化合物来满足大量、快速筛选的需要。

多样性化合物库技术的建立为组合化学的产生打下了基础。1988年Furda等首先提出了组合化学的概念，但直到1991年在一次专门的讨论会上才正式常用这一名词。1989年出现了96个肽的自动合成仪，1991年Fodor用照相平板印刷设备在固相载体上同时合成一万个化合物，一珠一化合物法可在树脂载体上合成106个配体的肽库。Dovlin等用丝状噬菌体表面显示技术合成107～108个序列库。

生物技术的环擅徒?棺楹匣?У母咝А⒏咛匾煨浴⒏吡槊舻纳?锷秆〕晌?赡堋Ｓ米楹戏椒ê铣傻幕?衔锪亢苌伲?蛔阋越?谐９娴囊┪锷秆　Ｓτ蒙?锛觳夥椒ǘ曰?衔锏拇慷纫?蟛桓撸?昧恳泊蟠蠹跎佟Ｈ缬肊LISA法测定抗体时，肽库中肽的含量只需达pmol水平即可检测出，且抗原与抗体结合的高度特异性使其对肽库纯度要求不高。

一、组合化学研究的基本原理

组合化学研究分三个阶段：分子多样性化合物库的合成；群集筛选（进行活性检测）；活性分子的结构测定。

1、分子多样性化合物库的建立要建立化合物库必须事先考虑许多方面：如何设计模板分子；选择怎样的构建单元；确定何种合成方案；如何完成自动合成等。

2、群集筛选

总的来讲，筛选可分为随机筛选和定向筛选。但无论是随机筛选还是定向筛选，都要考虑：选定筛选模式为固相筛选或用何法（细胞功能筛选、受体筛选、抗体筛选等）进行筛选，用何种指示剂（同位素标记、荧光标记、染料染色)等。

具体的筛选方法有三种：固相筛选、液相筛选和两者的结合。

3、确认活性分子结构

编码技术已应用于解析组合库中高活性化合物的结构。最早提出此技术的是Brenner和Lerner，Nicolaou等提出了射频编码合成仪突破了以往的编码形式，它是建立在射频信号及应用多功能微反应仪的半导体记忆装置基础上的。

二、组合化学技术

化合物的合成包括化学合成和生物合成两种。

化学合成分为固相合成和液相合成，但有关液相合成的报道不是很多。固相合成的方法很多，包括混合固相肽合成、多孔固相合成法、混-分法、光控合成法、以纤维素为载体的合成等，其中最常用的是混－分法。

生物合成主要是利用表面显示技术。表面显示技术是一种新的基因技术，它使表达的外源肽(或蛋白质的结构域)以融合的形式显示在噬菌体或细胞的表面，被显示的多肽或蛋白质可以保持相对独立的空间结构和生物活性。一般用噬菌体、噬菌体质粒嵌合体、质粒、大肠杆菌及多核糖体等生物系统，其中应用最多的是噬菌体表达系统。利用生物显示技术进行生物合成肽库或非肽库，用于人工抗体和疫苗的制备、抗原决定簇的定位、多肽药物的研究等。

三、组合化学遇到的问题

1、组合化学中的分子多样性组合化学可用不同的构建单元在同一时间内合成大量的结构多样的化合物库。目前组合化学合成的多是肽库和寡核苷酸库，由于它们口服吸收差、生物利用度低而限制了它们作为药物的发展。快速、大量合成分子多样性化合物库并进行筛选以发现有效能的化合物是十分必要的。除了小分子外，用组合化学也可合成类肽与寡糖。

2、组合化学的数据处理

用组合化学寻找先导化合物虽然有效，但必须处理合成筛选大量化合物时产生的庞大的数据，如一个大的制药公司用传统的发现新药的技术每年合成25000个新的化合物，而用组合技术可在一个星期内产生同等数量的化合物，因此需要一项不仅能处理大量数据，且能为化学家提供专利的及商业方面的有用信息的工具。

四、研究现状与展望

80年代末第一代专门从事组合化学的生物技术公司成立，其中包括Aftymax、Aptein、Gilead Science、Houghten、Isis等10家公司，以后组合化学技术得到了迅速发展。一些大的制药公司纷纷与生物技术公司合作进行组合化学的研究。组合化学作为一门新兴的技术已引起了人们的极大关注，国外一些大的制药公司在1996年及1997提出的发展战略中把组合化学作为一项重要的寻求先导化合物的技术。

组合化学未来的发展方向是：构建分子多样性化合物库；提高生物检测效率和水平；发展直接测定结构的技术；实行合成和筛选一体化；组合化学与计算机一体化；改革、发展现代生物筛选技术并进行标准化以适应快速筛选的需要等。

尽管组合化学出现了十来年，但是这一技术仍很年轻，至今尚未有一种重要的药物上市。目前，Eli lilly（礼莱公司，美国）已研制出了一种治疗中枢神经系统疾病的小分子制剂，目前已进入临床研究阶段，值得提出的是从发现至临床试验不到2年时间。据称在不久的将来，应用组合化学技术有可能找到治疗诸如癌症、艾滋病等疑难症的新的治疗药。

回复人：csrgdut,▲ (读化学专业) 时间：2006-03-20 20:37:02 编辑	1楼
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回复人：csrgdut,▲ (读化学专业) 时间：2006-03-20 20:37:44 编辑	2楼
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回复人：十分,▲ (现实把我和化学联系在一起) 时间：2006-04-06 19:16:33 编辑	3楼
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回复人：沧海一声笑,★★★ (为国家富强奋斗，为人民疾苦呐喊！) 时间：2006-05-07 21:42:45 编辑	4楼
我觉得组合化学需要很好的实验室条件,很高的水平.中国根本达不到! 也就是说,现在国内有谁说自己在搞组合化学,基本就是骗子!!! 另外,组合化学用到的反应要求条件很温和,生成物纯度高,想想有几个反应可以用?有几种结构能被合成出来? 我觉得这无非是炒作!!!很像生化上的PCR.

回复人：xfg1017,▲▲▲▲ (社会主义好) 时间：2006-05-31 19:46:28 编辑	5楼

回复人：lijuanlhx,▲ (有机要学习的太多了，) 时间：2006-08-28 16:08:25 编辑	6楼
同意沧海一声笑的说法，我现在的老板想搞它　，条件没有呀

回复人：超分子,▲ (正是化学振兴时) 时间：2006-12-24 13:37:38 编辑	7楼
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回复人：flychem,★ () 时间：2006-12-25 08:06:00 编辑	8楼
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回复人：yuhou,▲ (做足表面工夫，改善整体性能) 时间：2006-12-27 21:19:28 编辑	9楼
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回复人：hllzcj,▲ (学化工的) 时间：2007-03-06 04:39:35 编辑	10楼
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回复人：zhangke123,▲ (明天会更好) 时间：2007-03-07 19:40:48 编辑	11楼
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回复人：flychem,★ () 时间：2007-03-14 08:03:31 编辑	12楼
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回复人：aminium,▲▲▲ (一个普通人) 时间：2005-01-18 22:46:26 编辑	13楼
组合化学热了几年后，近两年好像有点降温了。

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8msec