问题：抗ＨＩＶ药物-金戈铁马群雄逐鹿
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时间：2005-01-23 10:30:20 编辑加入/取消收藏订制/取消短消息举报该贴

抗ＨＩＶ药物-金戈铁马群雄逐鹿

蔡德山

　　在《中国预防与控制艾滋病中长期规划（１９９８～２０１０年）》和《中国遏制与防治艾滋病行动计划（２００１～２００５年）》认真贯彻落实后，我国艾滋病、性病防治工作取得了一定的进展。随着科普教育、宣传力度的加大，公众进一步认识了人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）的严重危害性，增强了自我保护能力和防范意识；抗免疫缺陷病毒药物研究的不断进展，也撩开了ＨＩＶ这一神秘的面纱，使抗ＨＩＶ药物逐渐加大了临床推广。

　　一、抗ＨＩＶ市场与需求
　　病毒具有自我复制合成的特性，是一类最原始的在动物细胞内寄生的非细胞生物，自从１８９８年Ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋ首次提出病毒概念后，病毒种类已由最初的几十种发展到今天的数千种，给人类健康带来巨大的危害。免疫缺陷病毒的滋生，使艾滋病（ＡＩＤＳ）患者每年递增，在发展中国家和贫穷落后的地区，由于缺乏有效的督导与控制，导致了感染率直线上升。
　　据世界卫生组织资料报道显示，自１９８１年发现和报告艾滋病以来，全球感染者累计６９００万人，其中死亡人数占４０％，每年约新增５００多万ＨＩＶ感染病例，目前ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者总数达４２００多万人。若不能有效的预防控制，预计２０年后ＨＩＶ感染者将达２亿人。从地域上看，在撒哈拉以南的非洲地区的患者占据了７０％，而病死率已达八成；在拉丁美洲和加勒比地区流行率也较高，６０％感染者失去生命，而亚洲也已呈现出快速蔓延的趋势。
　　纵观全球的ＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染情况，与文化素质、思想意识、贫富状态和卫生保健系统有着极为密切的关系，在多种传播方式中，性爱、体液、血液是传播的主要媒介，毒品注射、违法采集血浆结下了恶果，虽然艾滋病的直接病死率仅次于恶性肿瘤，但机体免疫功能下降后，继发性机会性感染或恶性肿瘤已成为致命的主要因素。
　　联合国艾滋病中国专题组认为，中国已处在艾滋病灾难的边缘，２００３年中国疾病预防控制中心与世界卫生组织、联合国艾滋病规划署和美国疾病控制中心的共同分析显示，中国现存免疫缺陷病毒感染者为８４万人，ＡＩＤＳ患者约占１０％，约占亚洲地区的１／５，在全球居第１４位，ＨＩＶ感染者占全国总人口０．０６６％。专家估计的数字要比这个大，尤其在易感染群体中呈现出快速增长的态势。
　　随着人类免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延，抗ＨＩＶ药物已悄然发展成为产销两旺的市场，年销量增长率约在１３％～１５％左右，在发展中国家降价策略和呼吁中，销售收入未能得到同步上升，但也占据了重要的一席。据ＰｈａｒｍａＢｕｓｉｎｅｓｓ杂志公布的２０００年全球畅销５００强药物中，抗ＨＩＶ药物市场已达５０．４２亿美元，主要由世界七大制药厂商把持，其中逆转录酶抑制剂占６５％，蛋白酶抑制剂药物占３５％。
　　在众多抗艾滋病毒药物生产商中，葛兰素史克、百时美施贵宝和雅培已成为前三强，２００２年３家的抗ＨＩＶ药物销售额已达４０亿美元，占全球的３／４；２００３年抗ＨＩＶ药物市场已近６０亿美元，平均年增长率约５．５％，其中：葛兰素史克拥有的６个药品形成了创收能力，２００３年销售收入已达１５．０１亿英镑，比上一年的１４．６５亿英镑增长了２．５％，百时美施贵宝５个药品为１６．７３亿美元，比２００２年的１６．１亿美元增长了３．９％。国外分析家预测，到２００５年世界７大主要市场抗ＨＩＶ药物的销售额将增至７１亿美元，而且不约而同的把目光瞄准了巴西、中国、印度、南非和泰国这五个新兴的市场。

　　二、抗免疫缺陷病毒药物开发
　　自从第一个艾滋病治疗药物齐多夫定问世以来，美国ＦＤＡ已相继批准了８０多种预防治疗人类免疫缺陷病毒药物，疗效显著倍受推崇的已有２０多个药物，被认为对ＡＩＤＳ感染者病情具有较好的缓解和控制作用，我国已批准进口８种，自己开发的产品已经上市销售。
　　核苷酸是构成细胞和病毒遗传基因的重要物质，对核苷酸的修饰所得到的抗代谢物，能抑制核酸合成酶，阻断病毒的复制合成，２０世纪下半叶，国外上市了许多核苷酸类抗病毒药物。自１９９６年后，艾滋病治疗领域有了重大的突破，设计了具有高活性的逆转录酶制剂和蛋白酶抑制剂复方制剂，常用多种不同机制的药物协同发挥作用，达到早期干预的目的，目前推荐方案是两种核苷逆转录酶制剂与蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂复合疗法，其中蛋白酶抑制剂扮演了重要角色。
　　复方药物组合方案如下：①施多宁＋双汰芝 ②赛瑞特＋惠妥滋＋维乐命 ③佳息患＋双汰芝 ④佳息患＋惠妥滋＋赛瑞特 ⑤施多宁＋佳息患 ⑥赛瑞特＋惠妥滋＋维乐命 ⑦赛瑞特＋贺普丁＋维乐命 ⑧施多宁＋惠妥滋＋赛瑞特。
　　目前鸡尾酒疗法的普遍推广，艾滋病患者的死亡率已有下降，而人们更渴望病人用药顺应性的改善，以及治疗投入与期望比值的提高。２００３年３月罗氏公司开发的抗ＨＩＶ感染药物恩福韦地（Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）通过审批后，新近在欧美９个国家上市，而葛兰素史克与Ｖｅｒｔｅｘ共同开发的蛋白酶抑制剂，是２００３年１１月通过美国ＦＤＡ快速通道准许上市的药品。整合酶抑制剂是全新的一类药物，是目前发现的第三种与ＨＩＶ复制密切相关的酶，代表了抗ＨＩＶ药物学术研究的前沿阵地。
　　１、核苷类逆转录酶抑制剂（ＮＲＴＩＳ）
　　核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、开发品种较多的一类药物，临床证实对ＨＩＶ复制具有很强的抑制作用，常用品种是齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、去羟肌苷、扎西他滨，硫酸阿巴卡韦，以及新近开发上市的泰诺福韦等。
　　齐多夫定最先于１９６４年合成，在对化合物不断筛选研制后，由英国威尔康公司开发上市，１９８７年３月获得美国ＦＤＡ批准，是首次用于抗ＨＩＶ／ＡＩＤＳ预防、治疗的口服胶囊剂，商品名立妥威，在２０世纪已有近百个国家临床使用。齐多夫定现已载入１９９８年版英国药典和２０００年版美国药典，至今累计销售收入已达４０亿美元，２００３年立妥威市场为０．４５亿英镑，折算为０．７４亿美元。
　　拉米夫定是葛兰素史克公司的又一个产品，１９９５年１１月１７日获ＦＤＡ批准后上市，商品名贺普丁，主要剂型有片剂、口服液，该药是一种胞嘧啶核苷衍生物，尚处于专利保护期内。１９９８年美国ＦＤＡ批准贺普丁增加新适应症，用于抗慢性乙肝病毒（ＣＨＢ）感染，能有效的抑制病毒合成，虽有许多不良反应的报道，但是目前仍是有效抑制ＣＨＢ复制的主要药物，全球每年约有８０万人使用，２００２年贺普丁世界性销售额为２．９５亿英镑，２００３年的市场份额为２．９３亿英镑。贺普丁１９９８年１２月在我国上市，苏州葛兰素的产品广泛用于临床，２００３年贺普丁在我国典型城市医院销售额排名４１位，用药金额８０１１万元，而在全国市场的销售额约为６亿元。
　　拉米夫定＋齐多夫定复合制剂，商品名双汰芝，在抗ＨＩＶ药物临床中发挥了较好的作用，我国市场已有进口品销售。２００２年双汰芝全球性销售额为５．８８亿英镑，２００３年销售业绩上升为５．８９亿英镑，在抗ＨＩＶ／ＡＩＤＳ药品中居首位，专家分析认为到２００５年，在世界可形成１０亿美元的市场容量。
　　在核苷类逆转录酶抑制剂中，还有百时美施贵宝的产品去羟肌苷，１９９１年１０月获ＦＤＡ批准上市，商品名惠妥滋，近几年本品市场已进入平稳销售期，２０００年销售额２．０２亿美元，同比上年增长１．５％，２００３年市场为２．６７亿美元。该公司的另一个品种是司他夫定，１９９４年６月获ＦＤＡ批准上市，商品名赛瑞特，本品的销售额在抗ＨＩＶ／ＡＩＤＳ市场中仅次于双汰芝，２０００年销售额高达６．１８亿美元，占这一年全球抗艾滋病药物市场的１２％。惠妥滋和赛瑞特已于２００１年４月底在中国正式上市，随着近两年这一类药物的强劲发展，销售量不断上升，与销售额下滑形成的反差也在情理之中。
　　硫酸阿巴卡韦是葛兰素威尔康公司１９９８年１２月通过ＦＤＡ快速审批程序获得准入市场资格的核苷逆转录酶制剂，商品名Ｚｉａｇｅｎ，２０００年的市场已比上一年增长了７９％，销售收入达２．３３亿美元，近两年处于平稳走势。２００４年４月美国ＦＤＡ批准硫酸阿巴卡韦联合ＮＲＴＩＳ、ＮＮＲＴＩＳ、ＰＩＳ用药用于抗ＨＩＶ的感染，２００３年硫酸阿巴卡韦的销售收入为１．６７亿英镑。

　　２、非核苷类逆转录酶抑制剂（ＮＮＲＴＩＳ）
　　常用的鸡尾酒组合疗法中，非核苷类逆转录酶抑制剂发挥着极为重要的作用，这一类药物主要有奈韦拉平、地拉韦啶、依发韦仑及复方制剂等。
　　奈韦拉平是勃林格殷格翰公司开发的冻结物，商品名维乐命，该品于１９９６年１２月获美国ＦＤＡ批准后上市，２０００年在全球七大医药市场销售额为２．８２亿美元，２００１年同比增长率为４．６１％，达２．９５亿美元。２００２年该公司收入为３．３６亿欧元，２００３年下滑了７．７％，仅为３．１０亿欧元。
依发韦仑是高活性非核苷逆转录酶抑制剂，１９９８年９月获ＦＤＡ批准上市，商品名施多宁，是杜邦制药公司生产的品种，２０００年销售额为３．８６亿美元，是美国市场上销量最大的抗ＨＩＶ药物，并外销非洲、拉丁美洲、亚太地区的５０多个国家。百时美－施贵宝公司通过收购杜邦制药公司加强了它自己的位置，２００２年百时美施贵宝销售的依发韦仑增长５６９％，达４．５５亿美元，２００３年上升为５．４４亿美元，但２００４年一季度同比下降了７％，为１．３９亿美元。
　　据悉，百时美施贵宝、默克、吉利德三大制药公司共同研发了由依发韦仑、替诺福韦、恩曲他滨组成的复方片剂，也将获得优先权进入快速审批通道。

　　３、蛋白酶抑制剂（ＰＩＳ）
　　蛋白酶是人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶，其作用是将基因和基因表达所产生的蛋白裂解，成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是ＨＩＶ病毒复制过程中起着关键作用的物质。
　　蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，为抗ＨＩＶ药物复合疗法重要组成部分，是９０年代中后期的新产品，药物合成工艺难度大，也是导致目前抗ＨＩＶ治疗费用居高不下的主要原因，被称为“必须跨越壁垒”。蛋白酶抑制剂主要有：奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦及复合制剂。
　　马来酸奈非那韦是由美国Ａｇｏｕｒｏｎ公司开发的药物，１９９７年３月获ＦＤＡ批准，辉瑞公司和罗氏公司开发上市，２０００年该产品的销售业绩总共为７．３２亿美元，但是近几年奈非那韦的销售额已在下降，２００３年为４．２７亿美元，其中辉瑞、罗氏分别为２．５９和１．６８亿美元。
　　在蛋白酶抑制剂药物中上升较快的品种，是雅培公司的新一代蛋白酶抑制剂洛匹那韦／利托那韦复方剂，商品名克力芝，２００１年销售额为２．９３亿美元，而２００３年已上升为７．５２亿美元。另一个销售较好的是默克公司的茚地那韦，商品名佳息患，１９９６年３月获ＦＤＡ批准上市，２００１年的销售额为４．１亿美元，近年在众多抗ＨＩＶ药物的角逐中已略微下降。安泼那韦是葛兰素史克公司１９９９年上市的产品，表现也不佳，２００３年的销售额为０．４８亿美元。

　　三、国内抗免疫缺陷病毒药物进展
　　全球抗ＨＩＶ药物的研发已成为当前的重要课题，我国生物新医药的研发和仿创能力很强，据报道：自２００２年国内抗免疫缺陷病毒药物问世后，目前已开发成功了齐多夫定、去羟肌苷、茚地那韦、司他夫定和奈韦拉平五大品种，可为不同阶层的患者提供有效的治疗药物，我国东部沿海地区集中了抗ＨＩＶ主要厂商，目前以原料药销售为主攻方向，而制剂市场的开发进程较慢。
　　齐多夫定是东北制药总厂在国内最先研发的产品，２００１年以ＯＥＭ形式为韩国大鹏物产贸易公司供给原料药品，２００２年８月获得ＳＦＤＡ新药证书，９月初正式向市场推出齐多夫定制剂，商品名“克度”。武汉荷普药业开发的“注射用齐多夫定”，２００３年获得了新药证书和生产批文。
　　与此同时，上海迪赛诺生物医药有限公司开发的去羟肌苷、司他夫定、齐多夫定、奈韦拉平相继通过审批，产品内外销同步进行，已覆盖全国各个省市，占据国内艾滋病抗病毒治疗市场９０％的份额。
　　浙江华海药业在研发逆转录酶抑制剂的基础上，成功开发了蛋白酶抑制剂系列品种茚地那韦，其原料药和片剂艾克立宁通过ＳＦＤＡ审批，同时还具有奈韦拉平、茚地那韦、去羟肌苷抗艾滋病鸡尾酒疗法组方配套品种：①核苷类逆转录酶抑制剂：去羟肌苷原料药，制剂艾略片剂。②非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平原料药，制剂艾极胶囊、艾太片剂。③蛋白酶抑制剂：硫酸茚地那韦原料药，制剂艾克立宁片剂。
　　厦门迈克生化股份有限公司开发成功抗ＨＩＶ药品，具有生产齐多夫定等抗艾滋病原料药能力，已成为印度、韩国、巴西等南非多国的供应商。
　　据报道：天津扶素生物技术有限公司新开发的膜融合抑制剂“扶素康”，该药是根据人类免疫缺陷病毒膜蛋白ｇｐ４１的结构设计的药物，能阻断病毒进入正常细胞的通道，干预病毒与正常细胞的融合，其效果超过国外抗ＨＩＶ最新药物Ｔ－２０。目前进入临床前研究阶段，获国家发明专利，并申请国际专利。国内许多家制药厂商也已涉足抗ＨＩＶ领域，申报注册抗艾滋病药物，如北京双鹿药业的司他夫定，天方药业的去羟肌苷、齐多夫定等。

　　四、前景展望
　　随着对ＨＩＶ／ＡＩＤＳ的全面重视和科学的评价，免疫缺陷病毒感染人数已逐渐凸现出来，药品的终生用药和昂贵费用等特定因素，决定了巨大的市场空间，吸引了制药厂商的激烈角逐；而在财力缺乏的直接影响下，能够接受“鸡尾酒”复方药物治疗的人群很少，饥饿贫困又加剧了并发症及严重机会性感染的发生。
　　进入２１世纪后，抗ＨＩＶ药物的开发已成为划时代筹码，疗效高、毒副作用小的新药不断推出，给人类战胜病魔带来了希望，国内制药业在基础研究和应用研究上，创造了中西医多种治疗方法。近期报道，政府将对抗ＨＩＶ药物实行定点生产，实行统一集中采购方案，纳入国家药品储备，进行分配调拨发放，这对制药业也是利好，对安全有效抗ＨＩＶ新药用于临床起到了推动作用。
　　人们更渴望着抗ＨＩＶ／ＡＩＤＳ疫苗的诞生，迄今为止尚未有安全有效的品种面市，许多抗艾疫苗仍在研制阶段和人体临床试验之中。

回复人：gtyhlag,▲ (药物合成) 时间：2006-03-21 20:39:52 编辑	1楼
资源不错，加0.3分

回复人：张磊,▲▲ (CEC Chemical Co., Ltd. 上海灿禾医药科技 www.cecchem.com) 时间：2006-03-21 22:18:01 编辑	2楼
吉利德的泰诺福韦是个好东西，我们在生产他的侧链中间体。

回复人：upstart,★ (药物设计及合成,感兴趣精细化工) 时间：2006-03-21 23:03:26 编辑	3楼
干蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂的公司已经太多,而且HIV病毒易对其产生抗药性,新一代HIV药应放在DNA组合酶抑制剂研制上.与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂药物相比,HIV病毒对DNA组合酶抑制剂药不易产生抗药性. 此文只是用药小综述,对抗HIV药设计和研制的国内外最新动态几乎无涉及.

回复人：upstart,★ (药物设计及合成,感兴趣精细化工) 时间：2006-03-22 14:50:21 编辑

4楼

HIV蛋白酶是天冬酰蛋白酶(aspartate proteinase),这类酶抑制剂的药物设计比较成熟,所以当制药界知道HIV蛋白酶是天冬酰蛋白酶后, 从事这方面药物研发的公司很多而且也较易成功, 天冬酰蛋白酶类抑制剂药物的活性中心的设计要求有一个OH,胺或醇胺以便它们能将HIV蛋白酶的两个天冬氨酸(aspartic acid)活性中心所含的一分子水顶出来, 抑制剂药物的活性中心左右翼设计呈类多肽的上下亲脂基团排列.对于楼主文章提到的HIV蛋白酶抑制剂的骨架基本上是"它酊"(statin)类结构,抑制剂的活性中心均为OH, 一些抑制剂药物如葛兰素史克公司的安泼那韦是对称设计的.

楼主文章有错误之处,目前美国已研制成功的HIV蛋白酶抑制剂不属多肽类化合物,而是类多肽(peptide-mimic),应属小分子药物.

回复人：ostril,▲ (love chemistry) 时间：2006-03-22 16:03:30 编辑	5楼
皮毛

回复人：gtyhlag,▲ (药物合成) 时间：2006-03-23 22:13:58 编辑	6楼
资源不错，加0.3分

回复人：23762139,▲ (hen xihuan huaxue) 时间：2006-03-27 17:53:53 编辑	7楼
有些不是很清楚~~

回复人：zlb882001,▲ (自己搞化工研发,水平不高,想请教一些化工实验中的问题) 时间：2007-05-06 11:53:41 编辑	8楼
资源不错，加0.3分

回复人：henny1284,▲ (药物化学) 时间：2005-04-11 16:06:02 编辑	9楼
谢谢

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